BIOLOGIA COMPUTAZIONALE

Arrivano nuovi farmaci grazie a "zoom" virtuali potentissimi

Tecniche all’avanguardia, sviluppate anche dall’Università della Svizzera italiana, sono ora a disposizione di tutti i ricercatori tramite la banca dati internazionale PLUMED-NEST. Intervista a Vittorio Limongelli

di Paolo Rossi Castelli

Da alcune settimane i ricercatori di tutto il mondo possono attingere liberamente a una tecnologia d’avanguardia, sviluppata anche dall’Istituto di Scienza Computazionale dell’Università della Svizzera italiana (USI), che permette di vedere, letteralmente, quello che avviene fra due molecole, quando vengono a contatto, grazie a microscopi virtuali dotati di uno zoom con una straordinaria potenza. L’annuncio, firmato dal consorzio internazionale PLUMED, di cui l’USI fa parte, è arrivato sulle pagine della prestigiosa rivista scientifica Nature Methods (le informazioni sono accessibili tramite un archivio chiamato PLUMED-NEST). Quella dei microscopi virtuali è una tecnica che agevolerà moltissimo il lavoro di chi studia e sviluppa i farmaci, e rientra nel grande mondo (assolutamente oscuro per i non addetti ai lavori...) della biologia  computazionale, in fortissima crescita. Ma di cosa si tratta, esattamente? L’abbiamo chiesto al professor Vittorio Limongelli, docente di farmacologia presso la Facoltà di scienze biomediche dell’USI e ricercatore molto attivo nell’ambito del consorzio PLUMED.

«La biologia computazionale? Rientrano in questo termine - dice Limongelli - tutte le scienze che impiegano il computer per studiare eventi di carattere biologico. Troppo vago? Nel nostro caso, all’USI, utilizziamo modelli chimico-fisici per studiare vecchi e nuovi farmaci».

In pratica, come lavorate?

«Simuliamo al computer quello che può essere (o potrà essere) l’effetto di un medicinale, prima delle sperimentazioni che poi andranno eseguite in laboratorio, sugli animali ed eventualmente anche sugli uomini. In termine più tecnico, sviluppiamo nuovi algoritmi e protocolli per quantificare la forza delle interazioni fra un farmaco e il suo target biologico».

Parlava di farmaci già esistenti... Ma non sono già stati provati e riprovati, durante le fasi di studio che li hanno portati alla vendita in farmacia?

«Sì, è vero. Ma di moltissimi medicinali non si conosce bene, o si conosce soltanto parzialmente, il meccanismo d’azione. Si sa soltanto, in modo empirico, che funzionano. Le cito un esempio classico: è noto che il paracetamolo, uno dei principi attivi più impiegati nella pratica clinica quotidiana come analgesico e antipiretico, agisce su un enzima chiamato ciclossigenasi, ma è possibile che abbia anche altri “bersagli” (altre proteine). Dovremmo scoprire quali, però, e queste ricerche diventano possibili mediante la biologia computazionale in tempi molto più rapidi rispetto ai sistemi tradizionali, e a costi più bassi. Ma, al di là del paracetamolo, utilizzando queste tecniche siamo in grado anche di identificare nuove applicazioni per farmaci già in commercio: è quello che in gergo viene chiamato “drug repositioning”».

Torniamo ai farmaci nuovi: davvero potete progettare al computer molecole che non esistono in natura, e che voi, dunque, create da zero?

«Questa è una realtà importante, anche se poco conosciuta, che ha già portato a risultati concreti, cioè a medicinali che sono in commercio. Ne cito solo alcuni: Captopril, Dorzolamide, Nelfinavir, Squinavir. Continua, naturalmente, anche il sistema classico, da sempre usato per creare nuovi farmaci, che è quello di partire da molecole già presenti in natura, sulla Terra, o nel mare (molecole prodotte dai vegetali, o da batteri, o da organismi che vivono negli abissi degli oceani...), e vedere se possono essere utili per curare una determinata malattia. Con i nostri algoritmi, invece, selezioniamo noi, direttamente, i bersagli che decidiamo di “aggredire” (per esempio, una proteina alterata in un particolare tipo di tumore) e cerchiamo di “disegnare” molecole mirate su quel preciso target. Certo, non abbiamo la certezza assoluta che le nuove molecole selezionate in questo modo possano arrivare davvero a funzionare, ma sicuramente aumentiamo le chances di successo. Lo sviluppo di un nuovo farmaco, per così dire, è come una corsa a ostacoli... A ogni passaggio il “candidato farmaco” può cadere, persino dopo la sua immissione in commercio, in quella fase di farmacovigilanza detta di “post-marketing”».

Guarda la gallery Vittorio Limongelli, professore di farmacologia e biologia computazionale presso la Facoltà di scienze biomediche dell’USI
Foto di Loreta Daulte Guarda la gallery (9 foto)

Da dove partite, quando avviate una nuova ricerca?

«In genere la “filiera” prende l’avvio da uno studio epidemiologico. In altre parole, si esamina un certo numero (possibilmente alto) di pazienti colpiti da una malattia e si cercano i sintomi comuni, che tutti, o quasi tutti, presentano. A quel punto, si tenta di capire che cosa non va in quel gruppo, quali meccanismi molecolari sono alterati nelle cellule di quelle persone. Questi meccanismi, se vengono identificati, diventeranno il nostro bersaglio».

E poi come procede l’attività del progettista di farmaci, anzi del “drug designer”, come vi definite?

«È fondamentale per noi conoscere la struttura tridimensionale del bersaglio (quasi sempre, una proteina). Esistono varie tecniche per ottenerla. Le elenco, senza entrare nei particolari: cristallografia a raggi X, risonanza magnetica nucleare, o, ancora, “cryo-EM” (microscopia crioelettronica). Quando sui monitor dei nostri computer appare, ingrandita milioni di volte, la struttura della proteina-bersaglio (quella su cui dovremo puntare il nuovo farmaco), andiamo a cercare le cosiddette tasche di legame, cioè i punti da “attaccare”. È a questo punto che diventano così importanti i microscopi virtuali, con la possibilità di “zoomare”...».

Sono necessari computer particolarmente potenti?

«Per una prima fase della ricerca, meno accurata, potrebbe bastare anche un normale PC. Se si vuole passare alla fase successiva occorrono, in effetti, quelli che vengono chiamati supercomputer, e sono presenti solo in pochi centri selezionati. Noi, all’USI, possiamo disporre delle attrezzature, avanzatissime, dello Swiss National Supercomputing Centre (CSCS), che ha sede proprio a Lugano. Grazie a questi supercomputer e ai nostri algoritmi, riusciamo a selezionare una serie di “drug  candidates”, cioè di molecole che appaiono in grado di avere un effetto sul bersaglio. Poi, naturalmente, occorreranno anche gli esami di laboratorio, prima in vitro e poi in vivo, come si dice (cioè in provetta e sugli animali). Ma una parte molto importante del lavoro viene eseguita con tecniche di chimica-fisica».

Diceva che, in questo modo, i costi si abbassano...

«Sicuramente tutto il processo di ricerca diventa più rapido. Non è low cost ma, possiamo dire, smart cost... Ciononostante, l’onere di questi studi è quasi sempre a carico delle università, perché le aziende farmaceutiche saltano solo sul treno in corsa, mi verrebbe da dire: intervengono, cioè, quando i ricercatori sono già riusciti a ottenere prodotti che, almeno potenzialmente, hanno uno sviluppo commerciale. Insomma, la ricerca cosiddetta di base, e quindi anche il “drug design”, avviene quasi esclusivamente, e aggiungerei orgogliosamente, nei laboratori e nei campus universitari...»