malattie rare

Così i "rifiuti" delle cellule possono innescare malattie

Sulla rivista Nature Communications i risultati di un importante studio del gruppo di Maurizio Molinari (IRB). Scoperti i meccanismi che bloccano lo smaltimento delle proteine difettose, all’origine di diverse patologie

di Elisa Buson

Anche le cellule del nostro corpo possono trovarsi ad affrontare una vera e propria “emergenza rifiuti”. Ad accumularsi, come sacchetti di immondizia, sono montagne di proteine difettose, presenti in quantità abnormi a causa di malattie genetiche o legate all’età. Quando il consueto sistema di smaltimento non basta più e il caos rischia di prendere il sopravvento, ecco scattare l’allarme. Alcune cellule, incapaci di gestire la situazione, finiscono per soccombere, danneggiando il tessuto in cui si trovano. Altre, invece, riescono a superare l’impasse avviando un piano straordinario: a svelarlo, in una delle sue fasi più cruciali, è lo studio condotto dal gruppo di Maurizio Molinari all’Istituto di Ricerca in Biomedicina (IRB) di Bellinzona. I risultati, pubblicati sulla prestigiosa rivista Nature Communications, potranno rivelarsi preziosi per la diagnosi e la terapia di molte malattie rare e, potenzialmente, anche per quelle neurodegenerative che colpiscono il cervello, come Parkinson e Alzheimer.

«Nelle cellule malate - racconta Molinari (che all’IRB dirige il laboratorio sul controllo della produzione proteica) - accade proprio quello che vediamo nelle nostre città: le proteine difettose si ammassano come rifiuti o perché vengono prodotte in eccesso, come succede nei bambini con patologie metaboliche da accumulo, oppure perché il sistema di smaltimento non è più efficiente, come nei pazienti anziani». Per capire cosa succede in questi casi, i ricercatori hanno ricreato la situazione di emergenza all’interno di cellule di mammifero coltivate in provetta, opportunamente modificate grazie a una tecnica di frontiera dell’ingegneria genetica, chiamata CRISPR, che “taglia-incolla” il Dna per riscriverlo in modo ultra-preciso. «Abbiamo indotto delle mutazioni per spingere le cellule a produrre proteine difettose in eccesso - spiega Molinari - e, una volta raggiunto il livello critico, abbiamo fatto cessare questa produzione per vedere i meccanismi che le cellule attivano per difendersi e recuperare dallo stress». Come veri e propri ispettori, gli studiosi hanno tenuto sotto stretta osservazione le cellule, raccogliendo immagini dettagliate e tridimensionali ottenute grazie alla risonanza magnetica nucleare, al microscopio confocale e al microscopio elettronico, in collaborazione con il Dipartimento di Biologia e Tecnologia (DiBiT) dell’ospedale San Raffaele di Milano.

Guarda la gallery Maurizio Molinari, direttore del laboratorio Controllo della produzione proteica all’Istituto di Ricerca in Biomedicina di Bellinzona
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«In questo modo - continua Molinari - abbiamo scoperto che la cellula porta i rifiuti in un deposito speciale all’interno della “fabbrica” di proteine chiamata reticolo endoplasmatico. È un po’ come se un’azienda che produce biciclette accantonasse da parte quelle difettose per non intralciare i lavori alla catena di montaggio: quando il cassonetto si riempie di bici scartate, viene prelevato e portato all’inceneritore (il lisosoma) per essere distrutto». Il meccanismo, sempre attivo in condizioni di normalità, può essere ulteriormente potenziato in caso di emergenza. Per affrontare la crisi, la cellula può assumere più “netturbini” (i cosiddetti fattori di degradazione) e può perfino spostare alcuni “operai” (le proteine chaperon) dalla linea di produzione allo smaltimento dei rifiuti, come nel caso della proteina SEC62, che il gruppo di Molinari tiene d’occhio da quasi tre anni.

«Queste ricerche di base non servono soltanto a soddisfare le nostre curiosità sui meccanismi di funzionamento delle cellule», sottolinea il biologo, che da oltre 20 anni lavora all’IRB su modelli cellulari che riproducono malattie rare, tipiche soprattutto dell’infanzia. «Se riuscissimo a ricostruire tutti i meccanismi che controllano la degradazione dei rifiuti cellulari - aggiunge - potremmo probabilmente capire perché due bambini portatori della stessa mutazione genetica possono avere un decorso di malattia completamente diverso. Pensiamo per esempio ai piccoli pazienti affetti da “deficienza di alfa1-antitripsina”: alcuni accumulano la proteina nella sua forma mutata e non funzionante nel fegato, arrivando nel giro di due anni al trapianto, mentre altri bambini riescono comunque a degradarla sopravvivendo fino all’età adulta. Il nostro sospetto è che i primi abbiano un “inceneritore” cellulare meno efficiente per colpa di mutazioni genetiche ancora sconosciute. Se riuscissimo a scoprirle, potremmo sottoporre questi bambini a un test genetico che ci permetta di prevedere quale sarà il decorso della malattia, in modo da impostare al meglio le terapie fin dall’inizio».

Questo sarebbe un importante passo avanti nella lotta alle malattie rare, «che si stima colpiscano il 12% della popolazione svizzera», sottolinea Molinari. «Proprio qui in Ticino abbiamo creato una piattaforma che vuole aiutare l’implementazione del Piano nazionale malattie rare nella Svizzera italiana, diventando un punto di riferimento per i medici e soprattutto per le famiglie dei bambini malati, che si ritrovano spesso sole nell’affrontare questioni importanti legate all’accesso alle cure e alle spese sanitarie».

L’IRB partecipa anche ad AcceleRare, il Consorzio svizzero di ricerca sulle malattie rare che riunisce 28 partner di 12 istituti coordinati dall’Università di Ginevra con l’Università e il Politecnico di Zurigo. Il gruppo di Molinari contribuisce con il suo team giovane e dinamico, formato in gran parte da studenti di dottorato. «Sono loro che portano avanti i progetti, coadiuvati dalle nostre “mamme”: sono quattro donne che, dopo aver conseguito la laurea o il dottorato, hanno deciso di non intraprendere la carriera del ricercatore, ma di collaborare part-time per conciliare lavoro e famiglia», racconta Molinari. Super attive tra un congedo di maternità e l’altro, «queste donne rappresentano il nucleo fondante del laboratorio, di cui custodiscono la memoria storica: conoscono tutte le tecniche e i materiali che utilizziamo, producono i reagenti e fanno gli esperimenti aiutando i dottorandi. Senza di loro il nostro lavoro non andrebbe avanti». Che il modello organizzativo sia vincente, lo si evince dal prestigio delle riviste su cui vengono pubblicati i lavori del gruppo e non solo. «Dal 2000 a oggi - conclude Molinari - abbiamo prodotto quasi più figli che pubblicazioni scientifiche!».