neuroscienze

Il lungo cammino della ricerca nel “labirinto” dell’Alzheimer

Da sempre Paolo Paganetti, responsabile del Laboratorio di neuroscienze biomediche del Neurocentro, studia le patologie neurodegenerative. L’abbiamo intervistato, per fare il punto su una delle malattie più "difficili"

di Agnese Codignola

Negli ultimi anni la ricerca sulla demenza di Alzheimer e in generale sulle malattie neurodegenerative sembra segnare il passo. Alcune grandi aziende multinazionali, dopo aver investito decine di milioni di dollari nel tentativo di cercare una cura, hanno ammesso la sconfitta e, non di rado, chiuso interi settori di ricerca, per concentrare le energie in altri ambiti. Eppure tutti gli studi epidemiologici dicono che i casi di Alzheimer, in numero assoluto, sono in aumento, anche se tra i baby boomer (cioè tra le persone nate dalla fine degli anni ’40 alla metà degli anni ’60 del secolo scorso) l’incidenza è in lieve diminuzione, e sarebbe quindi il caso di venire a capo del mistero, e di trovare quelle terapie che, a oggi, di fatto non esistono. Ne è convinto Paolo Paganetti, ticinese di Locarno, che ha dedicato tutta la carriera a studiare i meccanismi più nascosti di un processo che dura decenni. Dopo aver conseguito il dottorato al Politecnico Federale (ETH) di Zurigo e dopo qualche anno all’Università della California di Stanford, Paganetti ne ha trascorsi molti proprio nelle big pharma, prima alla Sandoz e poi alla Novartis, per poi entrare a far parte, dopo una breve esperienza in un’azienda biotech, del primo nucleo di ricerca del Neurocentro dell’Ente Ospedaliero Cantonale, dove tuttora coordina il Laboratorio di neuroscienze biomediche e dirige il gruppo di ricerca sulla neurodegenerazione, un team di una dozzina di giovani ricercatori, post doc e studenti che non ha affatto perso le speranze di comprendere le cause della neurodegenerazione, anzi.

Professore, a che punto siamo in generale con la ricerca su come avviene la degenerazione del sistema nervoso?

«Siamo in un momento di ripensamento - risponde Paganetti. - Per molto tempo le aziende, che danno la linea alla ricerca perché sono le uniche che possono permettersi di perseguire grandi progetti investendo cifre di cui nessun ente pubblico dispone, e scommettendo su programmi che durano anni, hanno cercato di eliminare i depositi di proteine tipici delle cellule nervose di chi soffre di una delle demenze e di altre malattie neurodegenerative. Il principio sembra giusto: poiché queste sono tra le più importanti caratteristiche di diverse patologie degenerative quali appunto le demenze, la còrea di Huntington, il morbo di Parkinson, la sclerosi laterale amiotrofica, le malattie prioniche e altre, bisogna prenderle di mira. Si tratta, semplificando all’estremo, di proteine che cambiano, che diventano insolubili e che si depositano, e proprio questo processo porta a gravi danni alla struttura delle cellule nervose. Si è cercato quindi di comprendere come evitare che si formassero tali depositi, senza pensare che, quando questi si formano, è già troppo tardi, e il danno alla cellula, anche se scompaiono le placche, non può essere recuperato. Tutto il settore ha poi risentito di una generale difficoltà della ricerca sul sistema nervoso, per esempio in psichiatria, altro ambito che risente di un interesse non adeguato da parte delle aziende, per la difficoltà di trovare terapie per patologie così complesse come la schizofrenia, per fare solo un esempio. E per questo si ha la sensazione che la ricerca segni il passo, ma non è affatto così».

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Nel caso delle demenze, dove si pensa di concentrare gli sforzi ora?

«L’idea di fondo è che sia necessario capire cosa succede molto più a monte, cioè comprendere che cosa fa sì che una proteina beta amiloide, una proteina prionica o una proteina tau, che tutti esprimiamo nel nostro organismo, improvvisamente cambino conformazione, inducano altre proteine uguali a fare lo stesso e a diventare tossiche. Solo intervenendo in questa cascata di eventi prima che il danno sia troppo esteso possiamo sperare di trovare una terapia che blocchi la neurodegenerazione o, per lo meno, ne rallenti il progresso. E solo conoscendola nel dettaglio possiamo capire come fare una diagnosi precocissima, ovvero molti anni prima che inizino a vedersi i segni sulla memoria, sul comportamento, sulla mobilità e così via. I protagonisti non sono cambiati: continuiamo a pensare che le proteine citate, insieme ad altre come una chiamata alfa sinucleina, o altre ancora, abbiano un ruolo assolutamente centrale. Ma è cambiato il modo di osservarle, a cominciare dal fatto che ci siamo resi conto che ci mancavano molte informazioni di base, per esempio sulle loro funzioni o sulla loro localizzazione».

Che cosa intende?

«Per esempio, considerando la proteina tau, pensavamo di sapere dove si trova all’interno della cellula, ma studiando meglio ci siamo accorti che talvolta essa è dentro il nucleo, ovvero nella parte che contiene anche il materiale genetico, e non dispersa nel citosol (il liquido che si trova all’interno delle cellule), come si riteneva. Pensando quindi che all’interno del nucleo la tau possa avere una funzione diversa e specifica, abbiamo fatto – noi e altri gruppi di ricerca nel mondo – molti studi solo su questa particolarità. Due dottorande del mio gruppo hanno controllato se in questi casi si perde una funzione, oppure se ne modifica un’altra, e in generale come si altera l’equilibrio della cellula, e abbiamo imparato molto. Una delle informazioni più importanti è questa: quando la tau viene a mancare, la cellula non funziona come dovrebbe. Anziché essere velocemente eliminata attraverso la cosiddetta morte cellulare programmata (o apoptosi), va incontro a un lento processo di invecchiamento e questo innesca i fenomeni che portano ai danni. Qualcosa insomma si inceppa in quel meccanismo estremamente funzionale che di solito permette alle nostre cellule malate, o anche solo danneggiate, di lasciare il posto ad altre cellule uguali, ma sane. Questo può essere un buon punto di partenza: cercare di capire in che modo ri-orientare la cellula verso l’apoptosi».

Sembra un approccio non troppo diverso da quello che alcuni propongono per i tumori: anche in quel caso si cerca di far riacquistare alla cellula la capacità di morire, per evitare che continui a riprodursi all’infinito.

«Infatti, in una certa misura è così: l’organismo ha bisogno di fermare le cellule che non seguono i percorsi corretti per vari motivi. Quando non ci riesce, si ammala. E probabilmente non è un caso ciò che abbiamo scoperto in modo inizialmente un po’ fortuito, cioè delle impreviste connessioni tra i tumori e le malattie neurodegenerative. Per esempio, abbiamo scoperto che la tau esercita il suo effetto sull’invecchiamento cellulare agendo su alcune proteine tipicamente coinvolte nel cancro, le quali, a loro volta, risultano alterate nelle demenze. C’è, del resto, un correlato epidemiologico: da tempo si è notato che chi ha sofferto di un tumore ha un rischio di sviluppare una patologia neurodegenerativa più basso. Un altro aspetto che stiamo cercando di capire meglio è anche questo, per comporre un quadro complessivo che potrebbe svelare molte sorprese, e che potrebbe essere molto diverso da quello immaginato per molti anni».

Ci può fare un esempio di un indizio del fatto che le cose non stiano come si pensava?

«Un indizio è il comportamento delle proteine prioniche, ancora misteriose, anche se di meno rispetto a qualche anno fa. Si sa che cambiano conformazione e che trasmettono il messaggio di cambiare conformazione alle proteine vicine e dello stesso tipo, senza alcun messaggero classico, cioè senza materiale genetico, e si sa che questo devasta il cervello. Si sa anche che questo tipo di comportamento non è solo dei prioni ma caratterizza quasi tutte, se non tutte le altre proteine coinvolte nella neurodegenerazione. Ma come fanno a cambiare struttura spaziale? E, soprattutto, in che modo avvisano le gemelle vicine? Ce lo chiediamo da molti anni, e non l‘abbiamo ancora capito, anche se iniziamo ad avere qualche idea. Probabilmente esistono percorsi metabolici che non abbiamo mai visto nella loro interezza, e che per questo sfuggono ai nostri schemi classici. Al momento altri due dottorandi stanno approfondendo proprio questi aspetti, con risultati incoraggianti. La speranza è che lo studio dettagliato di quanto avviene possa aiutarci a capire molto meglio cosa accade, e che le informazioni ottenute possano essere centrali per le cure che verranno».

In definitiva, ci sono speranze di arrivare a una vera cura per queste malattie?

«Certo, mai i tempi non saranno brevi. Senza nulla togliere alle grandi speranze che abbiamo sulle terapie al momento in sperimentazione nei pazienti, in un certo senso è stato necessario ripartire da zero, e concentrare l’attenzione su meccanismi di base che erano in gran parte sconosciuti. Questo richiede tempo, pazienza, perseveranza e fiducia nella ricerca di base, che è la sola che ci può fornire le risposte che cerchiamo».