oncologia

Cellule "riprogrammate" contro il carcinoma della prostata

Il gruppo di Andrea Alimonti sta sperimentando, allo IOR di Bellinzona, una terapia per spingere i macrofagi a combattere il tumore, e non ad aiutarlo

di Agnese Codignola

Nello sviluppo di un tumore, e ancor più nella progressione verso la malignità e verso la resistenza ai farmaci, entra in gioco un fattore che – appare sempre più chiaro – è davvero determinante: il microambiente. Lo si è capito da qualche anno, e sempre più spesso vengono pubblicati studi che puntano l’obbiettivo su tutto ciò che sta intorno alla cellula malata (il microambiente, appunto) e, in primo luogo, sui diversi elementi del sistema immunitario. Accade anche per il tumore della prostata, che nel 20% dei casi sfugge alle cure perché sviluppa una resistenza ai farmaci progettati per sopprimere uno dei più potenti stimoli per la sua crescita, la presenza di ormoni maschili (androgeni), attraverso la cosiddetta deprivazione androgenica. Negli ultimi anni si è scoperto, con sorpresa, che la resistenza a questi medicinali è in gran parte agevolata non dalle cellule tumorali, ma da fattori rilasciati nel microambiente da cellule immunitarie (cioè proprio da quelle cellule che, invece, dovrebbero difendere l’organismo, distruggendo il cancro). Per questo si cerca di capire, adesso, se intervenire su di esse possa far sì che il tumore continui a rispondere alle cure e si avvii alla morte cellulare.

Tra coloro che hanno compiuto alcuni dei passi più significativi in questo ambito c’è Andrea Alimonti, romano, una lunga carriera in alcuni dei centri di ricerca più prestigiosi degli Stati Uniti, oggi docente di oncologia all’Università della Svizzera Italiana e di farmacologia all’Università di Padova, nonché group leader del Laboratorio di oncologia molecolare all’Istituto Oncologico di Ricerca (IOR) di Bellinzona, che così riassume uno degli ultimi importanti risultati ottenuti, oggetto di una pubblicazione di pochi mesi fa sulla rivista scientifica Nature: «Negli anni scorsi abbiamo capito che una serie di cellule del sistema immunitario, le cellule mieloidi, normalmente prodotte nel midollo osseo, in caso di tumore migrano e vanno a infiltrarsi nella massa tumorale (per motivi ancora da chiarire, ndr); una volta arrivate, secernono una grande quantità di una sostanza chiamata interleuchina 23 o IL23, la quale si lega a una proteina presente sulle cellule del tumore stesso (un recettore) e innesca una serie di reazioni che hanno come esito la resistenza alla terapia e, anzi, una sorta di stimolazione verso la formazione di metastasi e verso una maggiore aggressività. Dopo aver dimostrato che l’aumento di IL23 è presente nei pazienti (ma non nelle persone sane), abbiamo pensato a un blocco proprio di IL23 in chiave terapeutica, anche perché esistono già farmaci specifici».

In effetti l’IL23 è coinvolta anche in alcune malattie autoimmuni quali la psoriasi, e ciò può costituire un vantaggio, dal punto di vista terapeutico, perché così è possibile studiare - in chiave anticancro - le sostanze (anticorpi monoclonali) già in uso per queste patologie, oppure sperimentarne di nuove ma con lo stesso bersaglio. Alimonti, nell’ambito di diverse collaborazioni internazionali, sta conducendo già alcuni studi clinici, in parte avviati da qualche mese, in parte ai nastri di partenza, per verificare se - nel caso del tumore della prostata - l’unione di uno di questi anticorpi e della terapia ormonale possa portare a risultati migliori di quelli che si ottengono con la sola deprivazione androgenica, e se si possa abbassare quel 20% di resistenza che altre terapie non riescono a intaccare.

Guarda la gallery Andrea Alimonti
Foto di Marian Duven Guarda la gallery (5 foto)

Ma c’è di più. Sempre guardando al microambiente, Alimonti ha pensato di verificare la possibilità di intervenire su un’altra classe di cellule immunitarie, i macrofagi, forse i più bizzarri di tutti perché capaci, a seconda delle condizioni esterne, di esercitare un ruolo pro-infiammatorio e antitumorale, oppure contrario, anti-infiammatorio e per questo favorevole alla crescita delle cellule malate. «Anche in questo caso - spiega il ricercatore - l’idea di base è stata, per certi aspetti, semplice: volevamo capire se fosse o meno possibile intervenire per indirizzare tutti i macrofagi nella direzione a noi favorevole, ovvero quella pro-infiammatoria».

Considerato da un altro punto di vista, l’approccio che il gruppo di  Alimonti ha tentato è una variante di un tipo di immunoterapia antitumorale di cui si parla molto: quella con i linfociti (cellule fondamentali del sistema immunitario) geneticamente modificati, o CAR-T. Nel caso delle cellule CAR-T, si cerca di trasformare i linfociti in proiettili altamente specifici contro il tumore del singolo paziente. Nel caso dei macrofagi di Alimonti, geneticamente modificati anch’essi, l’idea è quella di creare un microambiente esterno totalmente sfavorevole alle cellule cancerose. E sembra funzionare, stando a quanto appena pubblicato sulla rivista Cell Reports. Spiega Alimonti: «Abbiamo capito che sui macrofagi esiste un recettore chiamato CXCR2 che è cruciale nell’indirizzare queste cellule in un senso o nell’altro (la sua attivazione è anti-infiammatoria, la sua inibizione è pro-infiammatoria). Abbiamo anche dimostrato che tanto un farmaco sperimentale specifico, quanto una modifica genetica nel punto giusto, possono far sì che i macrofagi siano attivati sempre e solo nella direzione voluta, quella antitumorale».

In questo caso si tratta ancora di studi in vitro (cioè in laboratorio) e sugli animali, ma le premesse autorizzano a pensare che si possa passare ai primi test nell’uomo in tempi ragionevoli, anche grazie alle collaborazioni che Alimonti ha con istituti di ricerca italiani, statunitensi, britannici e di altri Paesi, che permettono di verificare su grandi numeri ipotesi nate in laboratorio e poi passate attraverso le prime fasi cliniche, gestite all’interno dello IOR. «L’Istituto - conclude Alimonti - ci offre il grande vantaggio di poter studiare in via preliminare le terapie, nelle cosiddette fasi 1 (che servono a verificare la sicurezza dei farmaci sperimentali e a determinare i range, cioè gli “intervalli”, di dosaggio più grossolani e altri parametri), proprio perché è da sempre improntato alla medicina traslazionale (quella che cerca di collegare in modo diretto la ricerca all’applicazione concreta nella pratica clinica) e perché specificamente sul tumore della prostata ha costituito nel tempo un formidabile team con competenze complementari, da quelle più di base fino al letto del malato».

 ’