onkologie

«Reprogrammierte» Zellen gegen das Prostatakarzinom

Die von Andrea Alimonti geleitete Forschungsgruppe testet am Onkologischen Forschungsinstitut (Istituto Oncologico di Ricerca, IOR) in Bellinzona eine Therapie, die Makrophagen dazu veranlassen soll, den Tumor zu bekämpfen, anstatt ihn zu fördern

von Agnese Codignola

Bei der Entstehung eines Tumors und insbesondere bei dessen Progression zur Malignität und Arzneimittelresistenz kommt ein Faktor ins Spiel, der – wie immer deutlicher wird – von grundlegender Bedeutung ist: die Mikroumgebung. Dies ist seit einigen Jahren bekannt, und es werden immer mehr Studien veröffentlicht, die sich mit der Umgebung der kranken Zelle (eben mit der Mikroumgebung) und vor allem mit den verschiedenen Elementen des Immunsystems befassen. Einige dieser Studien beschäftigen sich mit Prostatakrebs, bei dem die Behandlung in 20 % der Fälle nicht angreift, da er eine Resistenz gegen jene Medikamente entwickelt, die mithilfe der sogenannten Androgendeprivation einen der für das Wachstum dieses Tumors stärksten Reize – das Vorhandensein männlicher Hormone (Androgene) – unterdrücken sollen. In den letzten Jahren hat man erstaunlicherweise herausgefunden, dass die Resistenz gegen diese Medikamente grösstenteils nicht durch Tumorzellen, sondern durch Faktoren begünstigt wird, die von Immunzellen (also jenen Zellen, die eigentlich den Organismus verteidigen und den Krebs zerstören sollten) in die Mikroumgebung freigesetzt werden. Aus diesem Grund versucht man nun zu verstehen, ob es möglich ist, durch Beeinflussung der Immunzellen den Behandlungserfolg zu steigern und den Tod der Tumorzellen herbeizuführen.

Einer der Forscher, die auf diesem Gebiet einen wichtigen Beitrag zum Fortschritt geleistet haben, ist Andrea Alimonti aus Rom, der eine lange Karriere in einigen der renommiertesten Forschungszentren der Vereinigten Staaten vorweisen kann. Heute ist er Professor für Onkologie an der Università della Svizzera italiana und Pharmakologie an der Universität Padua sowie Gruppenleiter des Labors für molekulare Onkologie am Onkologischen Forschungsinstitut (IOR) in Bellinzona. Alimonti fasst eines seiner jüngsten bedeutenden Forschungsergebnisse, das vor wenigen Monaten in der wissenschaftlichen Zeitschrift Nature veröffentlicht wurde, wie folgt zusammen: «In den letzten Jahren haben wir herausgefunden, dass eine Reihe von Zellen des Immunsystems – die myeloischen Zellen –, die normalerweise im Knochenmark produziert werden, im Falle einer Tumorerkrankung (aus bislang ungeklärten Gründen, Anm. d. Red.) wandern und die Tumormasse infiltrieren. Dort angekommen, sezernieren sie eine grosse Menge der Substanz Interleukin 23 oder IL23, die an ein auf den Zellen des Tumors befindliches Protein bindet (an einen Rezeptor). Dadurch wird eine Reihe von Reaktionen ausgelöst, die zur Resistenz gegen die Therapie führen und in gewisser Weise sogar die Bildung von Metastasen fördern und die Aggressivität des Tumors steigern. Nachdem wir bewiesen hatten, dass Patienten (anders als gesunde Menschen) eine erhöhte Produktion von IL23 aufweisen, kamen wir auf die Idee, die Blockade von IL23 als Therapie zu nutzen, unter anderem, weil es bereits spezifische Medikamente gibt.»

IL23 spielt nämlich auch bei einigen Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis eine wichtige Rolle, was aus therapeutischer Sicht von Vorteil sein kann, insofern, als dass man jene Substanzen (monoklonale Antikörper), die bereits zur Behandlung dieser Erkrankungen eingesetzt werden, untersuchen oder neue Substanzen mit demselben Target testen kann, um neue Krebstherapien zu entwickeln. Alimonti führt im Rahmen verschiedener internationaler Kooperationen bereits einige klinische Studien durch, die teils vor einigen Monaten eingeleitet wurden und teils in den Startlöchern stehen. Ziel dieser Studien ist es, herauszufinden, ob es – in Bezug auf den Prostatakrebs – möglich ist, durch Kombination eines dieser Antikörper mit der Hormontherapie bessere Ergebnisse als mit der Androgendeprivation allein zu erzielen und jene 20 % an Resistenz, bei der andere Therapien versagen.

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Aber das ist noch nicht alles. Stets in Bezug auf die Mikroumgebung überprüfte Alimonti, ob es möglich ist, auf eine andere Klasse von Immunzellen, die Makrophagen, einzuwirken. Hierbei handelt es sich um die wahrscheinlich bizarrsten aller Immunzellen, die je nach Umgebungsbedingungen entweder proinflammatorisch und antitumoral oder antiinflammatorisch wirken, was im letzteren Fall das Wachstum kranker Zellen begünstigt. «Auch hinter diesem Forschungsprojekt – erklärt der Forscher – steckt in gewisser Hinsicht ein einfacher Grundgedanke: Wir wollten verstehen, ob es möglich ist, die Makrophagen in die gewünschte Richtung zu lenken bzw. sodass sie ihre proinflammatorische Wirkung entfalten.»

Unter einem anderen Gesichtspunkt stellt der Ansatz von Alimontis Forschungsgruppe eine Variante einer viel diskutierten Krebsimmuntherapie dar, die auf gentechnisch veränderten Lymphozyten (Schlüsselzellen des Immunsystems), kurz CAR-T-Zellen genannt, basiert. Im Falle der CAR-T-Zellen versucht man, Lymphozyten in hochspezifische Geschosse zu verwandeln, die auf den jeweiligen Tumor eines Patienten abgefeuert werden. Im Falle von Alimontis Makrophagen, die ebenfalls gentechnisch verändert werden, geht es hingegen darum, eine für Krebszellen völlig ungünstige äussere Mikroumgebung zu schaffen. Wie man erst vor kurzem in der Zeitschrift Cell Reports lesen konnte, scheint diese Strategie zu funktionieren. Alimonti erläutert: «Wir haben festgestellt, dass Makrophagen einen Rezeptor namens CXCR2 besitzen, der eine entscheidende Rolle darin spielt, diese Zellen in die eine oder andere Richtung zu lenken (wird der Rezeptor aktiviert, so wirken die Makrophagen antiinflammatorisch, wird er gehemmt, so wirken sie proinflammatorisch). Wir konnten ausserdem beweisen, dass es sowohl mithilfe eines spezifischen experimentellen Medikaments als auch anhand einer bestimmten genetischen Veränderung möglich ist, die Makrophagen stets in die gewünschte Richtung zu lenken, und zwar so, dass sie ausschliesslich ihre antitumorale Wirkung entfalten.»

In diesem Fall handelt es sich noch um In-vitro-Studien (Labortests) und Untersuchungen an Tieren. Die vielversprechenden Ergebnisse legen jedoch die Möglichkeit nahe, in einem angemessenen Zeitraum zu den ersten Tests am Menschen übergehen zu können. Dies ist unter anderem Alimontis Kooperationen mit Forschungsinstituten aus Italien, den Vereinigten Staaten, Grossbritannien und anderen Ländern zu verdanken, die es ermöglichen, Hypothesen, die im Labor entstanden sind und anschliessend am IOR die ersten klinischen Phasen durchlaufen haben, an einer grossen Zahl von Patienten zu überprüfen. «Das Institut – so Alimonti abschliessend – bietet uns den grossen Vorteil, Therapien bereits im Vorfeld, also in der sogenannten Phase 1 zu untersuchen (die dazu dient, die Sicherheit experimenteller Medikamente zu überprüfen und den ungefähren Dosierungsbereich bzw. die „Dosierungsintervalle“ sowie andere Parameter zu bestimmen). Dies ist unter anderem der Tatsache zu verdanken, dass das IOR erstens seit jeher ein besonderes Augenmerk auf die translationale Medizin legt (die versucht, die Forschung direkt mit der konkreten Anwendung in der klinischen Praxis zu verbinden) und zweitens speziell in Bezug auf den Prostatakrebs im Laufe der Jahre ein aussergewöhnliches Team mit sich gegenseitig ergänzenden Kompetenzen – von den Grundlagen bis zum Krankenbett – herausgebildet hat.»