oncologia

I tumori? Per sopravvivere,
a volte, hanno bisogno
dei recettori... dell’olfatto

Importanti (e sorprendenti, per molti aspetti) ricerche sui linfomi del gruppo di Francesco Bertoni allo IOR di Bellinzona, che ha ottenuto un finanziamento dalla Fondazione Ricerca svizzera contro il cancro

di Agnese Codignola

Alcune settimane fa, nella sua sessione estiva, la Fondazione Ricerca svizzera contro il cancro (la più grande organizzazione di finanziamento della ricerca sui tumori nella Confederazione) ha annunciato i progetti vincitori del bando relativo al primo semestre 2022. Tra le 47 domande ammesse, ne sono state accettate 26, per un totale di 23 milioni di franchi; tra queste, una era stata presentata da Francesco Bertoni, direttore del gruppo di ricerca sulla genomica dei linfomi all’Istituto Oncologico di Ricerca (IOR) di Bellinzona, medico consulente di ricerca presso l’Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI) e professore titolare della Facoltà di scienze biomediche dell’Università della Svizzera Italiana (USI), da anni ai vertici della ricerca internazionale su questa malattia.
Il progetto ha un titolo che desta una qualche curiosità, perché suggerisce che proteine ben note per consentire l’elaborazione degli odori, e cioè i recettori olfattivi, specifici delle mucose nasali, possano essere coinvolti anche in altri fenomeni biologici e, in particolare, nel mantenimento in vita delle cellule tumorali di linfoma. Di conseguenza, la ricerca finanziata ipotizza che sia possibile contrastare il tumore agendo proprio su queste proteine. 

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Ticino Scienza ha chiesto a Bertoni di spiegare meglio com’è nata l’idea di osservare proprio quelle proteine, il cui compito principale non ha nulla a che vedere con il cancro. Spiega Bertoni: «Da tempo si era osservato un fenomeno inatteso, e cioè che questi recettori sono presenti in numerosi tessuti che non sono in alcun modo correlati a quelli che portano all’elaborazione dello stimolo olfattivo. Sembrava qualcosa di casuale, ma noi abbiamo voluto vederci più chiaro». L’oncologo, in modo probabilmente non troppo consapevole, ha fatto qualcosa che incarna lo spirito stesso della ricerca scientifica e che, molto spesso, in altre occasioni, ha portato a grandi scoperte: ha osservato un fatto che era sotto gli occhi di tutti in modo per così dire laterale, curioso e intelligente, per trovare una spiegazione plausibile a quella che sembrava un’anomalia rispetto alla teoria ma che, d’altro canto, presentava alcune caratteristiche che giustificavano l’interesse. E ha avuto ragione. Racconta Bertoni: «Quello che si sa è che esistono circa 700 geni diversi per questi recettori (un numero spropositato, ma assai inferiore a quello dei geni presenti in alcuni animali dall’olfatto più sviluppato del nostro, che superano di molto il migliaio). Si pensava quindi che il fatto di trovarli un po’ dappertutto non avesse alcun significato particolare, o che fosse solo il risultato di un errore, o di un artefatto sperimentale. Ma l’evoluzione non spreca energie in strutture inutili, e secondo noi doveva esserci qualcosa di più. Quando li abbiamo visti espressi in linee cellulari di melanoma e di tumore della mammella e poi di linfomi abbiamo pensato che fosse il caso di approfondire, e a tale scopo abbiamo coinvolto anche Andrea Cavalli dell’Istituto di ricerca in biomedicina (IRB)». 

Per dimostrare lo scopo di una certa proteina, chiarisce l’esperto, ci sono alcuni strumenti molto efficaci quali il silenziamento del gene che codifica per essa, utilizzando piccoli frammenti di RNA chiamati siRNA, costruiti per bloccare la traduzione del messaggio genetico, oppure il blocco della stessa proteina con molecole progettate in base alla struttura del recettore, compiti per i quali i ricercatori dell’IRB sono le persone giuste. E infatti i risultati sono arrivati. «I test in vitro condotti da Giulio Sartori, post-doc del mio gruppo, prima con i siRNA e poi con alcune molecole progettati insieme a Cavalli tramite il modelling strutturale (la simulazione al computer di che cosa accade tridimensionalmente e nello spazio tra le strutture biologiche), hanno confermato che i recettori olfattivi sono fondamentali per la sopravvivenza delle cellule di linfoma: senza di essi, o quando essi non funzionano a dovere, le cellule maligne muoiono».

Questa la base su cui è stato impostato il progetto, che mira a rispondere a domande di base, ma anche molto concrete dal punto di vista terapeutico. Ancora l’oncologo: «Il primo quesito è ineludibile: qual è il ligando (molecola in grado di legarsi a un’altra molecola biologicamente attiva, ndr) naturale di questi recettori? È noto che interagiscono con le molecole che compongono gli aromi – per tale motivo ne esistono 700 tipi diversi – ma noi pensiamo che, nei tessuti diversi da quelli delle mucose olfattive, esistano altri partner biologici specifici, e intendiamo scoprire quali sono». Se si scoprisse l’"agonista" naturale, spiega Bertoni, si capirebbero meglio le funzioni di questi recettori e, soprattutto, sarebbe più facile progettare i farmaci, modificandone la struttura e studiando ogni dettaglio del suo comportamento. Oltre a ciò, visto che la collaborazione con l’IRB ha già portato a indicazioni molto interessanti, il gruppo andrà avanti con lo studio di possibili inibitori, tra i quali potrebbe celarsi uno (o più) farmaci per il linfoma. E non è tutto. «Dal momento che questi recettori sono presenti anche in altri tipi di tumori è probabile che un farmaco efficace nel linfoma lo sia anche in neoplasie diverse» - sottolinea Bertoni. 

Questo approccio globale, che va dagli studi di base alla ricerca di terapie utili per i pazienti, è ciò che negli ultimi anni è stato definito “ricerca traslazionale”, ed è possibile solo laddove gruppi con competenze diverse collaborino molto strettamente, in modo sinergico, nei laboratori come nelle corsie degli ospedali. A favorirlo, nel caso di Bertoni, oltre a all’organizzazione della sanità cantonale, c’è anche la formazione dell’oncologo, italiano di nascita, laureato nel 1994 e specializzato in oncologia nel 1998 all’Università di Milano, perché lo sguardo del clinico è importante nell’ideazione degli studi anche di base, e contribuisce a orientarla verso i quesiti più urgenti per i malati. «La mia prima esperienza in Ticino - racconta Bertoni - è stata quello che oggi chiameremo uno stage estivo non retribuito, che ho voluto fare subito dopo la laurea. Ma probabilmente ciò che ho fatto allora mi è rimasto nel cuore. Dopo un’esperienza all’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano, durante il servizio civile, grazie alla quale ho accresciuto le mie competenze sulla ricerca di base, e dopo essere stato sia al Policlinico di Milano che a Londra, all’ Institute of Child Health e poi al The Barts and The London, per quattro anni, nel 2003 mi è stata data la possibilità di guidare uno dei nuovi laboratori dello IOR: opportunità che ho colto subito, proprio per il desiderio di lavorare sulla genetica dei linfomi». Da quel momento Bertoni, che si era formato anche con uno dei protagonisti assoluti del settore, Emanuele Zucca, ha pubblicato oltre 200 lavori, ha formato – come mentore - numerosi studenti pre e post-laurea, ed è diventato da poco il primo presidente non clinico del Project Group Lymphoma del Gruppo Svizzero di Ricerca Clinica sul Cancro (SAKK), dopo esserne stato membro per svariati anni. Senza mai perdere quello sguardo: laterale, e interdisciplinare.