oncologia

Occhi puntati sulla proteina che può fermare il tumore alla prostata

Il Fondo Nazionale Svizzero ha deciso di finanziare con 700’000 franchi le ricerche di Giuseppina Carbone (IOR), da anni impegnata nello studio del “fattore di trascrizione” ESE3/EHF: una molecola con un ruolo chiave

di Agnese Codignola

Il Fondo Nazionale Svizzero per la Ricerca Scientifica ha stanziato 700.000 franchi per finanziare un progetto quadriennale di Giuseppina Carbone, responsabile del laboratorio  sulla biologia del tumore della prostata all’Istituto Oncologico di Ricerca (IOR, affiliato all’Università della Svizzera italiana) di Bellinzona: un progetto che punta l’attenzione su una proteina con un ruolo molto importante nello sviluppo delle cellule cancerose, e che potrebbe quindi essere al centro di nuove, possibili terapie per le forme più aggressive del carcinoma prostatico. Laureata all’Università di Napoli, la dottoressa Carbone si è trasferita per diversi anni negli Stati Uniti, dove è diventata docente nel Dipartimento di patologia dell’Università della Carolina del Sud di Charleston, ed è poi arrivata a Bellinzona nel 2003, avviando un’intensa attività di ricerca. Il nuovo, importante finanziamento del Fondo Nazionale è un riconoscimento significativo alla qualità del lavoro del suo team. Ma come verrà utilizzato?

Guarda la gallery Giuseppina Carbone, direttore del laboratorio sulla biologia del tumore della prostata all’Istituto Oncologico di Ricerca di Bellinzona
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«Noi studiamo, in particolare, la proteina chiamata ESE3/EHF - spiega Giuseppina Carbone - che funziona come regolatrice, in senso negativo, del tumore della prostata: cioè è in grado di frenare lo sviluppo e la crescita delle cellule cancerose. Questo tipo di proteine, chiamate soppressori tumorali, è noto per avere un ruolo cruciale nella malignità del cancro. Nel nostro caso, sappiamo che la proteina ESE3/EHF a volte si riduce o scompare; quando ciò accade, il tumore diventa più aggressivo e metastatico, e quindi difficile da curare. I nostri studi sono rivolti a comprendere a fondo il ruolo di questa proteina per prevenirne la perdita, oppure per attivarla quando è silente, e non lavora come dovrebbe».

Queste proteine vengono chiamate “fattori di trascrizione”, un termine difficile...  Può aiutarci a capire meglio?

«I fattori di trascrizione, come la proteina ESE3/EHF, svolgono le funzioni, per così dire, di un direttore d’orchestra: controllano un gruppo di geni (cioè di tratti del DNA a loro volta capaci di “produrre” proteine, ndr) in modo tale da mantenere in armonia le cellule prostatiche normali, regolandone il loro corretto funzionamento. Quando la quantità di ESE3/EHF è troppo scarsa, o quando questa proteina è assente, si arriva allo squilibrio di molteplici processi cellulari. In particolare, le cellule della prostata tendono a perdere la loro specializzazione (o, come si dice in termine tecnico, il loro differenziamento) e vanno incontro a un’eccessiva proliferazione e alla trasformazione in cellule tumorali».

Perché una cellula che perde il differenziamento diventa pericolosa? C’è un collegamento con le cellule staminali tumorali (di cui si fa cenno nel programma del progetto finanziato dal Fondo Nazionale)?

«Devo fare una premessa: le cellule staminali tumorali sono dotate di caratteristiche particolari e vengono chiamate così perché, analogamente a quanto avviene per altri tipi di staminali, sono poco differenziate, e per questo più pericolose. Vengono anche definite tumor-initiating cells, cioè cellule tumorali che generano e fanno propagare il tumore, altamente maligne. La loro presenza è comprovata in molti tipi di cancro, e negli anni sono state descritte alcune delle loro caratteristiche. Su tutte, il fatto che queste cellule contribuiscono alla formazione di metastasi, alla ridotta risposta ai trattamenti, e alle recidive della malattia. Sono, in altri termini, le cellule responsabili di gran parte delle caratteristiche peggiori di un tumore.

Per quanto riguarda la proteina ESE3/EHF, grazie ai nostri studi ci siamo accorti che - come dicevo - agisce proprio sul livello di specializzazione delle cellule prostatiche (cioè sul loro differenziamento), evitando che le cellule stesse vadano incontro un de-differenziamento (e che, dunque, assumano le caratteristiche delle cellule staminali tumorali, ndr). Per questo agire su tale proteina potrebbe rivelarsi cruciale per la sorte del tumore».

Questo meccanismo si ritrova anche in tumori diversi da quello della prostata?

«Sappiamo che ESE3/EHF è presente in molti altri organi con una struttura simile a quella della ghiandola prostatica. In seguito al riconoscimento del suo ruolo proprio nel tumore della prostata, altri studi hanno dimostrato che questa proteina esercita una funzione analoga in quegli organi, e che la sua perdita, anche in quel caso, si traduce in tumori. In futuro ci aspettiamo di vedere sempre più studi rivolti a comprendere il ruolo della ESE3/EHF in altri tumori epiteliali (quelli che vengono definiti carcinomi, ndr). La nostra ipotesi è che ESE3/EHF abbia, come avviene nel cancro prostatico, un ruolo centrale come guardiano dell’integrità delle cellule epiteliali che costituiscono molti organi».

Quali sono i prossimi passaggi? In altre parole, grazie a queste vostre ricerche si potrà arrivare a nuove terapie efficaci per curare i tumori della prostata più “difficili”?

«Anche se il nostro è uno studio che rientra prevalentemente nella ricerca di base, ci sono molti elementi che possono essere definiti “traslazionali”, cioè trasferibili in applicazioni cliniche in futuro. Noi non ci occupiamo direttamente della sperimentazione di nuovi farmaci, ma ci aspettiamo comunque un impatto sul trattamento del cancro prostatico, come conseguenza delle conoscenze che acquisiremo. Infatti, definendo meglio il ruolo di ESE3/EHF, potremo utilizzare, per esempio, la sua presenza o assenza come un biomarcatore (biomarker), cioè come un fattore utile a individuare i pazienti che necessitano di terapie specifiche, perché sappiamo che alcuni tumori tendono a rispondere meno alle terapie ormonali standard e a dare recidive più facilmente se esprimono bassi livelli della proteina ESE3/EHF. Da questo punto di vista il nostro studio potrebbe quindi avere un’applicazione immediata e facilitare un approccio di medicina di precisione, con un miglioramento dell’inquadramento e poi delle terapie per i diversi tipi di pazienti.

Oltre a questo, la nostra ricerca è rivolta a individuare ciò che causa la perdita di ESE3/EHF e dunque potrebbe far emergere farmaci e regimi terapeutici che aiutino a riattivarla, restituendo alle cellule una proteina il cui compito naturale, come dicevo, è quello di fungere da barriera contro la trasformazione tumorale e la trasformazione metastatica. Da questo punto di vista, è forse utile ricordare che nell’ambito di alcuni studi abbiamo dimostrato come nella maggior parte dei casi la sua perdita sia dovuta a processi di inattivazione o silenziamento (cioè a fenomeni di tipo epigenetico, legati all’ambiente circostante): questi sono fenomeni potenzialmente reversibili, per esempio tramite un farmaco.

Attualmente esistono poche opzioni terapeutiche per i pazienti con un cancro prostatico metastatico che è diventato insensibile alle terapie convenzionali di blocco androgenico totale (la terapia ormonale, ndr). Una possibilità alternativa, anche se per ora solo sperimentale, di favorire l’espressione della proteina ESE3/EHF, o prevenire gli effetti deleteri della sua perdita, va senza dubbio esplorata fino in fondo. Ed è ciò che faremo nei prossimi quattro anni».