covid-19

Der Tessiner monoklonale
Antikörper wirkt als einziger auch gegen die Omikron-Variante

Eine in "Nature" veröffentlichte Studie zeigt, dass die meisten Impfstoffe und Medikamente nicht gegen Omikron wirken. Eine der wenigen Ausnahmen ist der von Humabs selektierte Sotrovimab

von Agnese Codignola

Nachdem die Präsenz eines neuen mutierten Stammes des Coronavirus – einer bereits (inoffiziell) als Deltakron bezeichneten Mischvariante aus Delta und Omikron – auf Zypern gemeldet wurde, befasst sich die wissenschaftliche Gemeinschaft mit der biologischen Bedeutung dieser Virusvariante, die sich derart vom ursprünglichen Stamm aus Wuhan unterscheidet, dass manche sie für eine eigenständige Entität halten. Während Omikron für einige Virologen eine harmlosere Entwicklung zu einem gewöhnlichen saisonalen Atemwegsvirus einleitet, sehen andere keinen Beleg dafür, dass dies das Schicksal der in Südafrika identifizierten Variante sei. Im Gegenteil, diese Variante führt zwar seltener zu schweren Lungenentzündungen, könnte aber andere Organe wie Leber oder Herz ernsthaft schädigen, da sie das im menschlichen Organismus weit verbreitete Protein Kathepsin zur Infektion nutzt: Nur die Zeit wird ihre wahre Natur offenbaren. 

In Wirklichkeit handelt es sich stets um reine Spekulationen, die auf Vergleichen mit anderen Coronaviren, In-vitro-Tests an Organoiden (Miniaturnachbildungen menschlicher Organe) und synthetischen Viruspartikeln sowie auf Versuchen an Labortieren, die sich teils sehr stark vom Menschen unterscheiden, oder auf Versuchen mit dem Serum genesener und geimpfter Personen basieren, jedoch nie schlüssig sind. Zu den einzigen Gewissheiten zählen bislang die höhere Übertragbarkeit von Omikron, die teilweise Veränderung der Symptomatik und insbesondere eine Charakteristik, die man schon immer befürchtet hat: nämlich die Resistenz dieser Variante des SARS-CoV-2-Virus (verantwortlich für die Covid-19-Erkrankung) gegen Antikörper, egal ob diese infolge der Krankheit, Impfung oder Verabreichung monoklonaler Antikörper gebildet werden. In den letzten Wochen wurden verschiedene Studien veröffentlicht, die alle zum gleichen Ergebnis kamen: Antikörper, ausgenommen monoklonale Antikörper (Sotrovimab), wirken nicht gegen die Omikron-Variante, die durch eine Auffrischungsimpfung, welche ihre Wirkung abschwächt und ein gewisses Schutzniveau gewährleistet, nur teilweise gehemmt werden kann. Die gute Nachricht ist: Es besteht Hoffnung, dass Sotrovimab – ein im Tessin von Humabs BioMed in Bellinzona (ein Unternehmen, das seit 2017 der amerikanischen Gruppe Vir Biotechnology angehört) entwickelter monoklonaler Antikörper, der im vergangenen Juni zum ersten Mal zugelassen wurde – Auswirkungen haben könnte, die über die Entdeckung einer wirksamen biologischen Therapie hinausgehen. Aber eins nach dem anderen.

Die gefürchtete «Immune-Escape-Komponente» bzw. die Fähigkeit der Variante, die Immunreaktion zu umgehen, wurde von der wissenschaftlichen Zeitschrift Nature ins Rampenlicht gerückt. Diese veröffentlichte in ihrer Weihnachtsausgabe gleichzeitig die Zusammenfassungen von drei Studien, die bereits einem Peer-Review-Verfahren unterzogen wurden, jedoch nur zum Teil bis in alle Einzelheiten bekannt sind.

Eine davon wurde von den Virologen des Africa Health Research Institute in Durban und jenen südafrikanischen Kolleginnen und Kollegen verfasst, die als erste von der Existenz der Omikron-Variante berichteten. Aus dieser Studie geht hervor, dass Omikron gegen die Antikörper derjenigen, die die Krankheit überwunden haben, resistent ist und deren neutralisierende Wirkung um das 22-Fache reduziert. Die Virusvariante überwindet selbst die Antikörper jener, die mit einem der vier gängigsten Impfstoffe (Moderna, Pfizer, Johnson&Johnson und AstraZeneca) geimpft wurden. Hinzu kommt, dass die Auffrischungsimpfung (die sogenannte dritte Impfdosis) die Fähigkeit, den Angriff des Virus abzuwehren, die bei Omikron um ein 4-Faches geringer ausfällt, nur teilweise wiederherstellt. Darüber hinaus zeigt die Studie, dass 17 der 19 monoklonalen Antikörper, die (mit Ausnahme eines bereits auf dem Markt befindlichen) noch in der Erprobungsphase sind, nichts gegen diese Variante ausrichten können. 

Eine weitere Studie von Forschern des Instituts Pasteur in Paris, die an dem von einer ägyptischen Patientin isolierten Virus durchgeführt wurde, kam zu demselben Schluss: Omikron überwindet sechs der neun zugelassenen Antikörper und reduziert die Wirksamkeit der anderen drei im Vergleich zu Delta um das 3- bis 80-Fache. Das Virus weist zudem eine Resistenz gegen die Antikörper aus dem Serum von Rekonvaleszenten und Geimpften auf (es wurden mehr als hundert Seren untersucht). Die Antikörper von geimpften Personen mit Auffrischungsimpfung zeigen zwar noch einen gewissen Grad an Aktivität, aber die zur Neutralisierung der Variante erforderliche Konzentration ist 6- bis 23-mal höher als bei Delta.

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Die dritte Studie gibt jedoch Anlass zur Hoffnung. Durchgeführt wurde sie von den Forschern von Humabs BioMed (mit Elisabetta Cameroni als Erstautorin und Davide Corti als Koordinator) in Zusammenarbeit mit Kolleginnen und Kollegen der University of Washington sowie zahlreicher anderer Universitäten und internationaler Institutionen. Dabei wurde an synthetischen (also im Labor veränderten), als Pseudoviren bezeichneten Viruspartikeln, die das mutierte Spike-Protein auf der Oberfläche tragen, sich jedoch nicht vermehren können, eine Vielzahl von Parametern überprüft. Die Studie bestätigt insbesondere, dass die Omikron-Variante im Vergleich zu ihren Vorgängern viel effektiver an die Rezeptoren der menschlichen Zellen (ACE2-Rezeptoren genannt) und sogar an jene von Mäusen bindet. Bei Letzterem handelt es sich um eine besorgniserregende Tatsache, da Omikron folglich Nagetiere infizieren, daraufhin möglicherweise erneut mutieren und schliesslich in Form neuer, gefährlicher Varianten wieder zum Menschen zurückkehren könnte.

Vor allem aber untersuchten die Tessiner und amerikanischen Forscher die Reaktion der Antikörper von Geimpften und Genesenen auf Omikron. Was die Impfstoffe anbelangt, erwiesen sich Sputnik V, Sinopharm und die Einzeldosis von Johnson&Johnson als unwirksam, während Moderna, Pfizer/BionTech und Astrazeneca trotz einer 20- bis 40-fachen Reduktion ihrer Schutzwirkung eine gewisse Wirksamkeit beibehielten. Die Antikörper derjenigen, die nach einer ersten Infektion geimpft wurden, zeigten hingegen eine etwas höhere Wirksamkeit, die «nur» um den Faktor fünf abnahm (es ist eine 5-mal so hohe Konzentration erforderlich, um die gleiche Wirkung wie bei Delta zu erzielen), doch auch sie reichten nicht aus, um Omikron zu stoppen. Auch in diesem Fall verbesserte sich die Situation mit der Boosterimpfung, dank der die Wirksamkeit «nur» um das 4-Fache herabgesetzt wurde.
Was die monoklonalen Antikörper betrifft, ist der einzige, der die Fähigkeit, das Virus zu neutralisieren, beibehält, wie bereits erwähnt, Sotrovimab. Dieser Antikörper ist gegen eine der vier Regionen des Spike-Proteins gerichtet, die in den Varianten nicht mutieren und daher «erhalten» bleiben, was wahrscheinlich darauf zurückzuführen ist, dass ihre zentrale Rolle keine Veränderungen zulässt. Gegen diese Regionen gerichtete Antikörper wurden seit den ersten Monaten der Pandemie untersucht und ausgewählt und erwiesen sich in Labortests auch gegen eine andere mit SARS-CoV-2 verwandte Familie der Coronaviren, die Sarbecoviren, als wirksam. Dennoch ist Omikron auch für Sotrovimab ein harter Gegner: Um die Viruslast zu halbieren, ist im Vergleich zu den anderen Varianten eine 3-fache Konzentration des monoklonalen Antikörpers erforderlich. Dies könnte sowohl im Hinblick auf mögliche Allergien als auch auf die Kosten, die bereits für Standarddosen sehr hoch sind, ein Problem darstellen (der monoklonale Antikörper wurde sowohl in den Vereinigten Staaten als auch in Europa und anderen Ländern bereits zugelassen). 

Mittlerweile wird in China ein weiterer, gegen dieselben Regionen gerichteter Antikörper klinisch geprüft (insbesondere der bislang als DXP-604 bezeichnete und von BeiGene and Singlomics entwickelte Antikörper).

Die Bedeutung der von den Forschenden aus Bellinzona geleisteten Arbeit könnte jedenfalls über die Entwicklung eines monoklonalen Antikörpers hinausgehen. Die unveränderten Regionen des Spike-Proteins könnten eine neue Generation von monoklonalen Antikörpern und vor allem von Impfstoffen hervorbringen, die kaum oder gar nicht auf neue Virusmutationen reagieren und daher ihre Wirksamkeit nicht verlieren würden, weshalb sie nicht aktualisiert werden müssten.

Eine indirekte Bestätigung lieferte ausserdem eine vierte Studie, die zu den gleichen Schlussfolgerungen wie die drei vorherigen kam, jedoch im Hinblick auf die Interpretation der Rolle der Auffrischungsimpfung einen Schritt nach vorn machte. Die in der wissenschaftlichen Zeitschrift Cell veröffentlichte Studie wurde von den Forschern der Harvard University (Vereinigte Staaten) am Plasma von 239 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern des Massachusetts General Hospital in Boston durchgeführt, von denen 70 auch eine Auffrischungsimpfung mit Vakzinen von Moderna, Pfizer/BionTech oder J&J erhalten hatten. Wie bei den anderen Proben waren auch in diesem Fall einzig und allein jene Probanden mit einer Boosterimpfung (der sogenannten dritten Impfdosis) vor der Omikron-Variante geschützt. Den Autoren der Studie zufolge gibt es dafür zwei mögliche Erklärungen, die sich nicht gegenseitig ausschliessen: Die Auffrischungsimpfung könnte entweder zur Bildung von Antikörpern, die fester an das Spike-Protein binden, oder zur Synthese neuer Antikörper führen, die gegen eine der unveränderten Regionen des Spike-Proteins gerichtet sind.

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Auf dem Foto oben (von Marian Duven) die Forscherin Elisabetta Cameroni (Humabs BioMed), Erstautorin der in der Zeitschrift Nature veröffentlichten Studie