onkologie

Von Locarno bis Lausanne - der lange Weg zur Behandlung von Tumorenbei Kindern mit CAR-T-Zellen

Interview mit Francesco Ceppi, pädiatrischer Onkologe am CHUV, einem der drei Schweizer Spitäler, die eine fortschrittliche Form der Immuntherapie gegen akute lymphatische Leukämie einsetzen. Zusammenarbeit mit Franco Cavalli

von Benedetta Bianco

Von Locarno, wo er geboren wurde, bis Lausanne, wo er, nach vier Jahren in Kanada und einem Jahr in den USA, am Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) arbeitet - der berufliche Weg des gebürtigen Tessiners Francesco Ceppi drehte sich immer um ein schwieriges Gebiet der Medizin, die pädiatrische Onkologie. Heute ist Ceppi einer der wenigen Schweizer Spezialisten, die in der Lage sind, bei der Behandlung von bösartigen Lymphomen bei Kindern eine Technik anzuwenden, die zwar sehr leistungsfähig, aber auch sehr komplex ist: die der CAR-T-Zellen, d.h. T-Lymphozyten (Immunzellen) von jungen Patienten, die aus dem Blut entnommen, mit gentechnischen Systemen modifiziert werden, um sie im Kampf gegen den Krebs effizienter zu machen, und schliesslich wieder in den Blutkreislauf zurückgeführt werden. Ceppi hat nie im Tessin gearbeitet, arbeitet aber intensiv mit Professor Franco Cavalli zusammen, dem Mitbegründer des Onkologischen Forschungsinstituts (IOR) in Bellinzona. Darüber hinaus gehört Ceppi dem Komitee der International Conference on Malignant Lymphomas (ICML) an, einem der wichtigsten internationalen Kongresse über Lymphome, der alle zwei Jahre in Lugano von Cavalli organisiert wird.

Die Abkürzung CAR-T steht für “Chimeric Antigen Receptor T cell” und beruht auf der innovativen Idee, Tumore wie eine Infektion zu bekämpfen, d. h. das Immunsystem des Patienten so zu stärken, dass es in der Lage ist, Tumorzellen zu erkennen und abzutöten. Wie das funktioniert? Auf der Oberfläche kranker Zellen befinden sich Proteinfragmente, so genannte Antigene, die sie von anderen unterscheiden und es ermöglichen, dass sie erkannt werden, sofern man den richtigen “Schlüssel” hat. Die Gentechnik dient dazu, die T-Lymphozyten genau auf diese Rezeptoren auszurichten (und nur auf diese, ohne gesunde Zellen zu schädigen).

Die erste Behandlung mit CAR-T-Zellen wurde 2012 in einem US-Krankenhaus einem siebenjährigen Mädchen erfolgreich verabreicht. Seitdem hat diese personalisierte Therapie die Behandlung mehrerer Blutkrebsarten, die auf herkömmliche Therapien nicht ansprechen, schrittweise revolutioniert. Doch der Weg ist noch lang: CAR-T-Zellen werden Kindern und Erwachsenen mit aggressiven Krebsarten, die bereits mehrfach einen Rückfall erlitten haben und auf Chemotherapie und Knochenmarktransplantation nicht ansprechen, nur als letztes Mittel angeboten. Dennoch, so Ceppi, könnte die Behandlung sofort ausschlaggebend sein und Monate oder Jahre einer aggressiven Behandlung mit den damit verbundenen schweren Nebenwirkungen vermeiden.

«Derzeit», bestätigt Ceppi, «ist die CAR-T-Zelltherapie nur unter bestimmten Bedingungen zugelassen, nämlich für Patienten mit einem Rückfall der akuten lymphatischen Leukämie, die sich bereits einer Knochenmarktransplantation unterzogen haben, oder für Patienten mit extrem resistenten Leukämien: Dies macht bereits deutlich, dass es sich nicht um eine Erstlinienbehandlung handelt, nicht einmal um eine Zweitlinienbehandlung. Es handelt sich vielmehr um eine Drittlinientherapie».

Ceppi arbeitet, wie gesagt, am CHUV in Lausanne und ist bei der  Schweizerischen Gruppe für Pädiatrische Onkologie (SPOG) auch landesweit für pädiatrische Lymphome zuständig. Zurzeit gibt es in der Schweiz nur drei Städte, in denen die CAR-T-Zelltherapie zur Verfügung steht: neben Lausanne auch Genf und Zürich. Leukämien sind Tumore der Stammzellen im Knochenmark, aus denen Blutzellen hervorgehen: Bei den Betroffenen kommt es zu einer unkontrollierten Vermehrung der Stammzellen, die das Wachstum und die Entwicklung normaler Blutzellen stört. Bei der akuten lymphatischen Leukämie handelt es sich um eine Form der Leukämie, die die Vorläuferzellen der Lymphozyten (Lymphoblasten) betrifft und sehr schnell fortschreitet (daher die Bezeichnung „akut“). Es handelt sich um eine seltene Pathologie, aber sie ist die häufigste Tumorform im Kindesalter: Sie macht etwa 80 % der Leukämien und 25 % aller Krebserkrankungen aus, die im Alter von 0 bis 14 Jahren diagnostiziert werden.

Die CAR-T-Zelltherapie wurde schrittweise auf Erwachsene (jedoch noch nicht auf Kinder) ausgeweitet, um Lymphome zu behandeln, also Krebsarten, die von “erwachsenen” (oder “reifen”) Lymphozyten im Lymphsystem ausgehen, wo sie sich als wirksamer als die Knochenmarktransplantation erwiesen hat und diese daher ersetzt. «Wir versuchen schon seit mehreren Jahren, dasselbe bei Kindern zu tun», sagt Ceppi. «Aber das Haupthindernis sind die Pharmaunternehmen, die kein Interesse daran haben, CAR-T-Zellen auch bei pädiatrischen Patienten weiterzuentwickeln, weil der Markt nicht gross genug ist. Wir befinden uns also in einer Sackgasse, in der alle Leukämiespezialisten weltweit stecken».

Die Forschung bleibt daher fast ausschliesslich auf den akademischen Bereich beschränkt, was jedoch einen viel längeren Zeitrahmen bedeutet, insbesondere aufgrund der grösseren Schwierigkeit, die notwendigen Mittel für die Durchführung der Studien zu finden. Eine Hilfe in dieser Hinsicht könnten die von verschiedenen Unternehmen hergestellten Geräte sein, die in der Lage sind, den Prozess der Gewinnung von CAR-T-Zellen zu automatisieren, der für jeden Patienten mehrere Wochen dauert: Auf diese Weise wird es möglich sein, die Therapie direkt “vor Ort” (d. h. in den Krankenhäusern) herzustellen, ohne Blutproben an die wenigen hochspezialisierten Labors in Europa schicken zu müssen, die in der Lage sind, CAR-T-Zellen zu erzeugen. «Die Möglichkeit, die “Maschinen” im Spital zu haben, ist eine sehr interessante Lösung, die zum Beispiel in Barcelona angewandt wird», kommentiert Francesco Ceppi, «das sich nun des ersten CAR-T-Produkts rühmen kann, das von einem Gesundheitsministerium zugelassen und somit erstattungsfähig ist». Zurzeit sind die einzigen anderen erstattungsfähigen CAR-Ts in der Schweiz die von Novartis hergestellten, die nur Kindern mit Rückfällen nach Transplantation und refraktärer Leukämie verabreicht werden.  

Seit einiger Zeit versuchen Forscher auf internationaler Ebene, CAR-T-Zellen auch bei bestimmten Arten von soliden Tumoren (d. h. nicht nur bei Blutkrebs: Leukämie und Lymphome) einzusetzen, wie z. B. bei Hirntumoren, wo sie direkt ins Gehirn injiziert werden, aber es bleibt noch viel zu tun, nicht zuletzt, weil sie nicht immer den Ausschlag geben und man noch verstehen muss, warum einige Patienten nach der Behandlung Rückfälle erleiden.

«Bei Kindern», so Ceppi, «ist die Heilung wahrscheinlich endgültig, wenn die CAR-Ts mindestens 6-12 Monate im Blut verbleiben. Gehen sie dagegen frühzeitig verloren, kommt es fast immer zu einem Rückfall: Die Persistenz der CAR-T-Zellen ist entscheidend». Um möglichst langlebige CAR-T-Zellen zu erhalten, ist der Zeitpunkt der Entnahme der zu modifizierenden Lymphozyten von grosser Bedeutung: Idealerweise sollten sie in einem frühen Stadium entnommen werden, bevor der Organismus mehreren Chemo- und Strahlentherapien sowie einer Knochenmarktransplantation unterzogen wird.

«Für mich», fügt Ceppi hinzu, «werden kranke Kinder in Zukunft nur noch wenig Chemotherapie und CAR-T-Zellen erhalten, weil das Ziel nicht nur darin besteht, sie zu heilen, sondern auch alle Nebenwirkungen zu vermeiden: Heute erhält ein Kind mit resistenter akuter lymphatischer Leukämie eine Knochenmarktransplantation und TBI (Ganzkörperbestrahlung, eine Strahlentherapie, die das Knochenmark und die restlichen Tumorzellen zerstört), eine extrem aggressive und für den Körper giftige Behandlung mit sehr starken Nebenwirkungen». Die CAR-T-Zelltherapie hingegen kann ganz andere Nebenwirkungen hervorrufen, wie Fieber, systemische Entzündungsreaktionen und neurologische Nebenwirkungen, die sich vermeiden lassen und vor allem in kurzer Zeit abklingen und keine langfristigen Folgen hinterlassen (auch wenn sie in einigen Fällen sehr heftig sein können). Aber das ist noch nicht alles: «Wenn ich von Nebenwirkungen spreche», so Ceppi abschliessend, «dann meine ich nicht nur die möglichen langfristigen Probleme, sondern auch die Möglichkeit, das Leben eines Kindes zu leben: zur Schule gehen, mit Freunden spielen, zu Hause bleiben. Für einen Jugendlichen ist ein Jahr, das er im Krankenhaus verbringt, ein für immer verlorenes Jahr: Die CAR-T-Zelltherapie ermöglicht es, all das zu vermeiden».