neurowissenschaften

Der versteckte Mechanismus wurde entdeckt, der „Rinderwahn“ auslösen kann

Eine wichtige Studie von Luca Varani des IRB in Bellinzona und Adriano Aguzzi der Universität Zürich. Der Übergang, der die Krankheit verursacht, die nun in Hirschen Nordamerikas wieder aufgetaucht ist, wurde „fotografiert“.

von Agnese Codignola

Es war das Jahr 1986, als das Zentrallabor für Veterinärmedizin in Weybridge, Grossbritannien, den ersten Fall von Rinderwahn, die volkstümliche Bezeichnung für spongiformer Rinderenzephalophatie oder BSE, in einer Aufzucht im Hampshire nachwies. Seit diesem Moment (bis 2001) gab es in Europa ungefähr 2.000 Fälle. Aber bereits im Jahr 1996 geriet Europa in Panik: In jenem Jahr wurde in der Tat ebenfalls in Grossbritannien der erste Fall von Creutzfeld-Jacob-Krankheit nachgewiesen, der menschlichen Variante von BSE, der, wie man sofort vermutete, von einem Spillover kam, das heisst, dass er vom Fleisch eines infizierten Rinds auf den Menschen übergegangen war. 

Seitdem wurden ungefähr 100 Fälle von Creutzfeld-Jakob-Krankheit in Europa gemeldet, aber nach dem drastischen Rückgang von BSE-Fällen unter Rindern, durch die Beschränkung der Verwendung von tierischen Mehlen (die anfangs auch mit Kadavern infizierter Tiere hergestellt wurden) und der anschliessenden Wiederherstellung der Vorkrisenregeln, war von Prionenerkrankungen kaum noch die Rede. Und dennoch handelt es sich um endemische Erkrankungen in einigen Tierpopulationen, die bisweilen besorgniserregend zunehmen und momentan durch keine Behandlung oder Therapie bekämpft werden können, weder beim Tier noch beim Menschen. Und insbesondere um obskure Erkrankungen, die von Mechanismen beherrscht werden, die das Wissen der Zeit herausfordern, und die bis ins kleinste Detail erforscht werden mussten, um zu verstehen, wie die Verbreitung und die Folgen verhindert werden können. Einige haben dies getan und dank ihrer Beharrlichkeit und ihrer Intuitionen war es möglich, zu einem wesentlich klareren Bild auf das Geschehen zu kommen. 

Zunächst einmal, während die Krise noch andauerte, wurde erkannt - und die Entdeckung brachte einem ihrer Urheber, Stanley Prusiner, im Jahr 1997 den Nobelpreis für Medizin ein - dass sich das verantwortliche Protein, eben das Prion, fast wie ein Infektionserreger verhielt, sich in seine veränderte Form verwandelte und die Konformationsanomalie danach an die anderen gesunden Prionen weitergab: Eine sehr merkwürdige, niemals zuvor beschriebene und daher zu erforschende Art von Aktivität. 

In der Zwischenzeit erkannt man, dass es sich nicht nur um Rinderkrankheiten handelte, sondern dass verschiedene Tierarten an der spezifischen Form der Prionenkrankheit litten, so dass heute von einer ganzen Familie von Erkrankungen die Sprache ist, und auch dies hat zu einer allgemeineren Sicht beigetragen. Unterdessen wurden weitere Teile des mysteriösen Puzzles aufgedeckt und an die richtige Stelle gebracht, auch wenn noch viele Aspekte zu klären sind.

Einen wichtigen, in gewisser Hinsicht entscheidenden, Schritt nach vorne, machten vor kurzem Adriano Aguzzi, Leiter des Labors für Neuropathologie der Universität Zürich, Autor, im Laufe der Jahre, einiger wichtiger Entdeckungen über Prionen , und Luca Varani des Instituts für Biomedizinische Forschung (IRB - Istituto di Ricerca in Biomedicina) in Bellinzona. Die Forscher haben in der Tat beschrieben, was auf fast atomischer Ebene geschieht, wenn sich das Prion ändert , und den Übergang in einer Studie beschrieben, die in der wissenschaftlichen Zeitschrift Nature Structural & Molecular Biology veröffentlicht wurde.

Aguzzi erklärt Ticino Scienza: «Das Prionenprotein ist ein Protein, das auf der Oberfläche der Nervenzellen vorhanden ist und normalerweise mit einem seiner spezifischen Rezeptoren auf Schwannsche Zellen interagiert, die für die Aufrechterhaltung der Unversehrtheit des Schutzmantels der Neuronen des peripheren Nervensystems, Myelin, und anderer unterstützender Funktionen verantwortlich sind. Wenn das Prion mutiert, ändert sich seine räumliche Konformation, und das Protein sammelt sich an, was zu hochgiftigen Wirkungen führt, die in kurzer Zeit, zur offenkundigen Erkrankung und den bekannten Symptomen führt, die sich sehr schnell entwickeln können. Was wir verstanden haben ist das, was aus räumlicher Sicht geschieht, wenn es zu einer Veränderung kommt, indem wir diese Veränderungen, die in wenigen Angström (Zehntel Nanometer) auftreten, dokumentieren, und zwar in einer einzigen schwachen chemischen Bindung, die als Wasserstoffbrücke bezeichnet wird, die ausreichen, um die gesamte Kette nachfolgender Ereignisse zu beeinflussen». 

Die Studie wurde mithilfe mehrere Ansätze durchgeführt: Von genetischen zu rein biochemischen, von kristallographischen zu tierischen Modellen, mit entscheidenden Übergängen in silico, das heisst mit Simulationen in Computersystemen. Die Intuition, die den Experimenten eine entscheidende Beschleunigung gegeben hat, erklärt Aguzzi, war die von Varani, der verstand, dass es, um zu „sehen“, was beim Übergang eines gesunden zu einem kranken Prion geschah, notwendig war, die Entwicklung des Proteins über die Zeit zu verfolgen, und nicht nur die beiden statischen Formen, gesund und krank, zu untersuchen, die von Aguzzi herauskristallisiert wurden. «Dank molekulardynamischer Simulationen - betont Aguzzi - haben wir die Änderungen der Wasserstoffbrücke erkannt, die danach mit verschiedenen biologischen Systemen untersucht wurden».

Wenn die Beschreibung eines Vorgangs auf solch detaillierte Weise erfolgen kann, ist das bereits ein grossartiges Ergebnis, die Forscher sind noch weiter gegangen indem sie auch die möglichen Folgen ihrer Entdeckung aufgezeigt haben. In der Tat haben sie gezeigt, dass einige Substanzen - monoklonale Antikörper und kleine Moleküle - die auf diese Verbindung einwirken und verhindern, dass sie sich ändert, sind in der Lage, die Entwicklung einer Prionenkrankheit zu verhindern. «Dies bestätigt nicht nur, dass genau diese Wasserstoffbrücke und ihre Veränderungen für eine der zu bestimmenden Prionenerkrankungen unvermeidbar sind - fährt Aguzzi fort - sondern suggeriert auch, dass man pharmakologisch eingreifen kann, um den Prozess anzuhalten, zum Beispiel in (seltenen, aber gut bekannten) Fällen erblich bedingter Formen oder immer dann, wenn es möglich ist, eine sehr frühzeitige Diagnose zu erhalten (ein derzeit noch weit von der Realität entferntes Ziel). Und zeigt an, an welchem spezifischen Punkt dies zu tun ist». Natürlich, betont Aguzzi erneut, handelt es sich um Daten, die im Labor und an tierischen Modellen gewonnen wurden, und daher müssen sie am Menschen bestätigt, erweitert und eventuell wiederholt werden. Kurz gesagt, es wird Jahre dauern, bis das, was die Schweizer Forscher beschrieben haben, in etwas Nützliches für den Patienten umgesetzt wird, aber das Verständnis der pathologischen Mechanismen ist stets der erste Schritt in Richtung Therapie: Ohne das ist es nicht möglich, wirkliche Heilung zu erreichen, sondern höchstenfalls in den besten Fällen zu symptomatische oder nur teilweise entscheidenden Therapien.

In Bezug auf die Situation der Prionenkrankheiten hat die Aufmerksamkeit der Forscher nie nachgelassen, auch weil es grosse Gebiete der Erde gibt, wie Nordamerika, in denen die Fälle in einigen Hirschpopulationen so zunehmen, dass man sich fragt, ob der Verzehr ihres Fleisches verboten werden sollte. Darüber hinaus - erinnert Aguzzi - deuten neu veröffentlichte Daten vorerst in tierischen Modellen darauf hin, dass es einen Spillover vom Hirsch auf den Menschen geben könnte, und die Aufmerksamkeit ist daher noch höher.

Warum das Protein plötzlich eine seiner chemischen Bindungen ändert, dafür gibt es mehrere Hypothesen, die sich nicht gegenseitig ausschliessen: «Zum Teil - erklärt Aguzzi - kann es sich um einen stochastischen Fall handeln, der völlig zufällig ist, der jedoch enorme Auswirkungen auf dieses Protein hat. Zum einen Teil können Mutationen im Gen des Proteins vorliegen, wie es bei vielen anderen Krankheiten der Fall ist, die eine genetische Grundlage haben, und zum anderen Teil können somatische Veränderungen vorliegen, das heisst, nicht die DNA-Struktur, sondern aufgrund äusserer Einflüsse nur das Prion betreffen». 

Letztendlich bleibt noch viel zu verstehen, aber heute wissen wir, dass das mutierte Prion eine echte Achillesferse hat: Eine atomare Verbindung, in die vielleicht in Zukunft eingegriffen werden kann, die dank der Zusammenarbeit der beiden Schweizer Spitzenzentren entdeckt wurde.