onkologie

Blutkrebs, warumes ihm (in einigen Fällen) gelingt der Behandlung zu "entkommen" und resistent zu werden

Bestimmte Arten von Lymphomen "schalten" ihre DNA auf anormale Weise ein, um eine Barriere zu schaffen. Dieser Mechanismus wurde vom Team von Francesco Bertoni am IOR in Bellinzona entdeckt. Neue Gegenmassnahmen werden untersucht

von Elisa Buson

Man braucht immer einen Plan B, um die Rückschläge des Lebens auszugleichen. Krebszellen wissen das sehr wohl und sind (zu unserem Leidwesen) Meister darin, alternative Strategien zu entwickeln, mit denen sie die Wirkung von Medikamenten umgehen können, selbst die der innovativsten und “intelligentesten” Medikamente. Ihre Pläne zu entdecken und zu vereiteln ist das Ziel von Professor Francesco Bertoni, stellvertretender Direktor des Onkologischen Forschungsinstituts (IOR, angegliedert an die Universität der italienischen Schweiz und Mitglied von Bios+) in Bellinzona. Gemeinsam mit Forschern des von ihm geleiteten Labors für Lymphom-Genomik ist es Bertoni gelungen, einen neuen molekularen Mechanismus zu identifizieren, der bestimmte Arten von Blutkrebs resistent gegen Medikamente macht. Ein Ergebnis, das in der Fachzeitschrift Molecular Cancer Therapeutics veröffentlicht wurde, und das es ermöglichen wird, die Wirksamkeit von Therapien zugunsten des Überlebens der Patienten zu verbessern.

«Resistenz ist ein recht häufiges Phänomen bei Tumoren, weil es in den Zellen redundante Signalmechanismen gibt, parallele Kommunikationswege, die bei Bedarf auf alternative Weise aktiviert werden können», erklärt Bertoni. «Dies geschieht am leichtesten, wenn der Tumor mit einem einzigen Medikament angegriffen wird: Seine Zellen können sich gegen den Angriff verteidigen, indem sie das Zielprotein der Therapie verändern oder einen alternativen molekularen Mechanismus aktivieren, um das zu reaktivieren, was durch das Medikament “ausgeschaltet” wurde».

Dies ist ein Problem ersten Ranges im Bereich der Krebserkrankungen des lymphatischen Systems, der Lymphome, einschliesslich einer besonderen Untergruppe, die zwischen 5 und 15 % der Gesamtfälle ausmacht, d. h. der Marginalzonen-Lymphome: Sie werden dadurch verursacht, dass bestimmte Zellen des Immunsystems (B-Lymphozyten) verrücktspielen und können Lymphknoten oder andere Organe wie den Magen oder die Milz befallen. Einige Formen des marginalen Magenlymphoms stehen in Zusammenhang mit einer Helicobacter pylori-Infektion und können nach Beseitigung des Bakteriums in Remission gehen, ebenso wie einige Formen des marginalen Milzlymphoms auf eine Behandlung mit dem Hepatitis-C-Virus ansprechen können, wenn diese gleichzeitig durchgeführt wird. In anderen Fällen ist jedoch eine Chemo- und Immuntherapie erforderlich.

«Üblicherweise werden monoklonale Anti-CD20-Antikörper und Chemotherapeutika wie Chlorambucil oder Bendamustin eingesetzt», sagt der IOR-Experte. «Seit etwa zehn Jahren stehen auch intelligente Medikamente wie BTK- und PI3K-Inhibitoren zur Verfügung, die gezielt wirken, indem sie Signale blockieren, die für die Vermehrung von B-Lymphozyten entscheidend sind. Sie wirken bei etwa der Hälfte der behandelten Patienten, aber ihr längerer Einsatz kann zu Resistenzen führen und das Wiederauftreten der Krankheit fördern».

Um die Mechanismen hinter diesem Phänomen zu verstehen, haben die Forscher unter der Leitung von Bertoni versucht, im Reagenzglas zu reproduzieren, was im Körper der Patienten passiert. Dies geschah im Rahmen einer vom Schweizerischen Nationalfonds unterstützten Studie, die in Zusammenarbeit mit dem Onkologischen Institut der Italienischen Schweiz (IOSI) in Bellinzona und grossen internationalen Forschungszentren wie dem Dana-Farber Cancer Institute in Boston, dem Centro di Riferimento Oncologico (CRO) in Aviano, Italien, und dem Josep Carreras Leukämie-Forschungsinstitut in Barcelona, Spanien, durchgeführt wurde.

«Fast neun Monate lang setzten wir menschliche marginale Lymphomzellen der Wirkung des PI3K-Hemmers Idelalisib aus und simulierten so eine langwierige Behandlung, wie sie viele Patienten durchlaufen, und beobachteten, dass einige Zellen sich wieder zu vermehren begannen, weil sie resistent geworden waren. Wir haben dann ihre DNA und RNA sequenziert und untersucht, welche Gene “eingeschaltet” waren», sagt Bertoni. «Auf diese Weise entdeckten wir, dass der Resistenz keine DNA-Mutationen zugrunde lagen, sondern chemische (epigenetische) Veränderungen, die nicht die Gene, sondern ihre Expression veränderten». Konkret hatten die resistenten Tumorzellen Gene falsch eingeschaltet, die zur Produktion von drei Proteinen dienen: ERBB4, HBEGF und NRG2. Diese Moleküle kommen normalerweise in Epithelzellen wie Brustkrebszellen vor, und ihre Wirkung wird durch hemmende Medikamente wie Lapatinib gehemmt. Aufgrund dieser Ähnlichkeit versuchten die IOR-Forscher die gleichen Medikamente in marginalen Lymphomzellen und konnten deren Empfindlichkeit gegenüber BTK- und PI3K-Inhibitoren wiederherstellen.

«Uns war sofort klar, dass wir das gleiche Ergebnis auch mit einer anderen Strategie erreichen konnten», so Bertoni weiter. «Da die Resistenz auf das Einschalten von Genen zurückzuführen ist, die eigentlich ausgeschaltet bleiben sollten, dachten wir daran, ihre Expression mit Medikamenten zu hemmen, die auf das Chromatin einwirken, d. h. den DNA- und Proteinkomplex, der die dreidimensionale Organisation der Doppelhelix bestimmt. Indem wir die Kompaktheit des Chromatins verändern, können wir den Zugang der Transkriptionsfaktoren zur DNA und damit die Expression von Genen kontrollieren». Die Idee erwies sich als erfolgreich und ermöglichte es, die Empfindlichkeit von Tumorzellen im Reagenzglas gegenüber Medikamenten wiederherzustellen.

Nachdem diese beiden Auswege aus dem Resistenztunnel identifiziert wurden, bleibt nur noch zu prüfen, ob sie auch in der klinischen Praxis, also bei der Behandlung von Patienten, anwendbar sind. «Wir sind auf der Suche nach einer Finanzierung, um unsere Forschung fortzusetzen und die bisherigen Erkenntnisse aus dem Labor auf breiterer Basis zu bestätigen», sagt Bertoni. «Unser Ziel ist es, weitere Serum- und Plasmaproben von Patienten, die mit intelligenten Medikamenten behandelt wurden, zu analysieren, damit wir sehen können, bei wie vielen Menschen die Proteine, die wir in In-vitro-Experimenten als resistenzauslösend erkannt haben, erhöht sind. Dies wird der erste Schritt sein, der es uns ermöglichen wird, klinische Versuche zu starten, um die richtige Mischung von Medikamenten zu finden, die das Ansprechen der Patienten auf die Behandlung verbessern».