PROSTATA

Alt und korrupt: Das sind die Immunzellendie Tumore begünstigen

Entdeckt durch das von Andrea Alimonti geleitete Team des Onkologischen Forschungsinstituts, könnten sie den Weg für neue Therapien gegen Krebs und andere altersbedingte Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson ebnen

von Elisa Buson

Wie in den klassischen Detektivgeschichten gibt es auch im Immunsystem alte und korrupte “Polizisten”, die ihrer Pflicht nicht nachkommen und dadurch Fehlverhalten, d.h. das Wachstum von Tumoren fördern. Die Forscher des Onkologie-Forschungsinstituts Bellinzona (IOR, das der Universität der italienischen Schweiz angegliedert ist und dem Verband Bios+ angehört) haben sie, geleitet vom investigativen Spürsinn von Andrea Alimonti, Leiter der Forschungsgruppe für molekulare Onkologie und Dozent an der USI und der Eidgenössischen Technischen Hochschule in Zürich, enttarnt. Die Studie, die in Zusammenarbeit mit der Universität Padua in der Zeitschrift Cancer Cell veröffentlicht wurde, könnte neue Szenarien nicht nur für den Kampf gegen Krebs, sondern auch gegen andere altersbedingte Krankheiten wie Parkinson und Alzheimer eröffnen.

Es war eine Idee der jungen Arianna Calcinotto, damals Mitarbeiterin auf dem Gebiet der Immuno-Onkologie, die 2018 den Anstoss zu dieser Untersuchung gab. Ihre Forschung hatte dazu geführt, dass die Neutrophilen, die Wächter des Immunsystems, die in der ersten Verteidigungslinie (der angeborenen Immunität) gegen Krankheitserreger agieren, auf die Liste der “Verdächtigen” gesetzt wurden. Einige dieser “Polizisten” wurden dabei ertappt, wie sie verdächtig zwischen Prostatakrebszellen umherwanderten, angelockt durch kodierte Botschaften (Chemokine), die in ihren “Taschen” (oder besser gesagt, ihren Rezeptoren) gefunden wurden. In Anwesenheit dieser mysteriösen Neutrophilen wuchert der Tumor, anstatt unterdrückt zu werden, und wird so resistent gegen die Behandlung und sogar gegen die pharmakologische Kastration, die im fortgeschrittensten Stadium der Krankheit als letzter Ausweg bleibt, um die Produktion des Testosterons zu hemmen, das den Krebs antreibt.

Um diese treulosen Polizisten besser aufzuspüren, stützte sich Alimontis Gruppe auf einen jungen italienischen “Detektiv”, den Doktoranden Nicolò Bancaro: Bancaro, der sein Studium der Molekularbiologie an der Universität Padua abgeschlossen hat, lernte Alimonti nach einem fast einjährigen Aufenthalt am Karolinska Institutet in Stockholm während einer internationalen Konferenz kennen und beschloss, seine Koffer zu packen und ins Tessin zu ziehen, um am IOR zu promovieren und sich insbesondere mit den Neutrophilen zu befassen.

Zunächst versuchte Bancaro, die vom Tumor gesendeten Nachrichten zu blockieren, deren Zweck es war, neue Immunpolizisten abzurufen und zu bestechen. «Da neutrophile Granulozyten eine kurze Lebensdauer von höchstens einem Tag haben, erwarteten wir, dass sie, sobald ihre Rekrutierung gehemmt war, allmählich aus dem Tumor verschwinden würden, was jedoch überraschenderweise nicht geschah», so der Forscher. Sogar Tage später fanden sich noch einige “Highlander”-Neutrophile mit unerwarteter Langlebigkeit in der “Brutstätte” des Tumors wieder, die unerschrocken ihre immunsuppressive Wirkung fortsetzten. Die Forscher versuchten daraufhin, sie sowohl in Mausmodellen der Krankheit (wie sie in der Fachsprache genannt werden, d. h. in Labormäusen) als auch in Zellen von Patienten molekular zu identifizieren, um zu verstehen, ob diese Neutrophilen die typischen Merkmale “alter” (seneszenter) Zellen aufweisen.

Durch eine sorgfältige Untersuchung des Stoffwechselverkehrs, «entdeckten wir, dass der Tumor selbst einen Faktor, Apolipoprotein E, produziert, der sich an den neutrophilen TREM-2-Rezeptor bindet und die Seneszenz aktiviert», erklärt Bancaro. «Die Neutrophilen werden dadurch viel langlebiger und aggressiver in ihrer tumorfördernden Wirkung».

Diese Ergebnisse zeigen also einen neuen Mechanismus auf, der es dem Tumor ermöglicht, sich der Immunabwehr zu entziehen, und weisen auf die Möglichkeit hin, neue Krebstherapien auf der Grundlage von Medikamenten (so genannten Senolytika) zu entwickeln, die auf alternde Neutrophile abzielen können. «Wir haben es mit einem Medikament versucht, einem Histon-Deacetylase-Enzym-Inhibitor namens Romidepsin, der bereits von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Anwendung beim Menschen in der Onkologie zugelassen wurde», betont der Forscher. «In frühen Experimenten an Mäusen wurde gezeigt, dass er das molekulare Profil der neutrophilen Granulozyten verändert und das Wachstum von Prostatatumoren im Vergleich zur Standardtherapie um bis zu 50 % verlangsamt».

Dieser erste Erfolg verheisst Gutes für den Kampf gegen die behandlungsresistentesten Formen von Krebs und damit nicht genug. «In jüngster Zeit haben verschiedene Studien gezeigt, dass neben den neutrophilen Granulozyten auch andere Immunzellen altern und dass dieses Phänomen mit dem Alterungsprozess zusammenhängt», so Bancaro. «Indem man mit Immunsenolytika gezielt auf bestimmte Seneszenzmechanismen des Immunsystems einwirkt», schliesst Andrea Alimonti, «könnte es möglich werden, altersbedingte Krankheiten wie Krebs, aber auch Alzheimer und Parkinson zu verhindern oder zu verzögern».

 

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