onkologie

Präzisionsstrategie zur Behandlung von metastatischem Prostatakrebs

Donnerstag, 30. April 2020 ca. 4 Minuten lesen In lingua italiana

Durch einen monoklonalen Antikörper und mikroskopische Bläschen ist es möglich, die Chemotherapeutika direkt zu den Krebszellen zu bringen. Studie von Maria Antonietta D’Ambrosio, Abdullah Alajati (IOR) und weiteren internationalen Forschern unter der Koordination von Andrea Alimonti (IOR)
von Elisa Buson

Zielen, fokussieren, Feuer! Das sind die drei Schlagworte im Kampf gegen Prostatakrebs. Denn auch wenn er gegen alle möglichen Therapien resistent geworden zu sein scheint, dann ist es nicht gesagt, dass er vollkommen unbesiegbar ist: Er kann Schwachpunkte verbergen, die ihn für die neuen, ausgefeilten Waffen der Präzisionstherapie anfällig machen. Das hat ein internationales Forschungsteam unter der Leitung von Andrea Alimonti, Professor für Onkologie an der Università della Svizzera italiana (USI) und an der Eidgenössischen Technischen Hochschule Zürich (ETH) sowie Teamleiter am Onkologischen Forschungsinstitut (Zweigstelle der USI) in Bellinzona, herausgefunden. Die im Journal of Clinical Investigation veröffentlichte Studie hat die Identifizierung einer neuen molekularen Zielgruppe ermöglicht, gegen die eine vielversprechende Therapie entwickelt wurde, die in der Lage ist, die Metastasen zu stoppen.

Der Prostatakrebs ist der unter der männlichen Bevölkerung am zweithäufigsten diagnostizierte Krebs und die fünfthäufigste Todesursache der Männer. Die Therapien reichen von der Chirurgie über die Strahlentherapie bis hin zur Behandlung mit Antagonisten der Hormonrezeptoren durch Moleküle, welche die Bildung von Testosteron blockieren oder seine Wirkung hemmen. Bei einem beachtlichen Anteil der Patienten aber lässt die Wirkung dieser Hormontherapie (auch «medikamentösen Kastration» genannt) mit der Zeit nach: So werden die Tumorzellen resistent und beginnen, aggressiver zu wachsen und in vielen Fällen Metastasen zu bilden. «Um den molekularen Mechanismus zu verstehen, der sich hinter diesem Phänomen verbirgt, haben wir rund Tausend Biopsien untersucht, die von Schweizer Prostatakrebspatienten entnommen wurden», erklärt die Forscherin Maria Antonietta D’Ambrosio, welche die Studie in Alimontis Labor gemeinsam mit ihrem Kollegen Abdullah Alajati durchführte. Aus den Untersuchungen ging hervor, dass die Zellen bei den Tumoren im fortgeschritteneren Stadium (also bei Tumoren, die gegen die medikamentöse Kastration resistent sind und Metastasen bilden) auf ihrer Membran eine grössere Menge eines bestimmten Proteins namens CDCP1 aufwiesen. Anhand von In-Vitro-Versuchen und an tierischen Modellen ist es den Forschern gelungen, die Folge der molekularen Signale zu rekonstruieren, die das Protein im Inneren der Zelle aktiviert, um das unkontrollierte Wachstum zu begünstigen. «Wir haben ausserdem festgestellt - wie D’Ambrosio ergänzt -, dass die schädliche Wirkung durch den Funktionsverlust eines Gens namens PTEN, das normalerweise als Tumorsuppressor das Tumorwachstum hemmt, verstärkt wird.» Das Protein CDCP1 ist also eine wichtige und vor allem «leicht zu treffende Zielscheibe, weil es auf der Aussenmembran der Zellen sitzt», so Andrea Alimonti weiter. Also hat sich sein Team an die Gruppe von Professor Gianfranco Pasut an der Universität Padua gewandt, um sich die für diesen Zweck am besten geeignete Präzisionswaffe zu besorgen: Ein Immunoliposom. «Es handelt sich um einen Komplex, der sich aus einem monoklonalen Antikörper, der insbesondere in der Lage ist, CDCP1 zu erkennen, und einem Liposom, also einer Art Bläschen zusammensetzt, das 120 Millionstel Millimeter gross ist und in seinem Inneren das Chemotherapeutikum, in unserem Fall Doxorubicin, transportiert», erläutert D’Ambrosio. Das so gebildete Immunoliposom hat die passende Grösse, um auf Höhe des Tumors (wo die Gefässöffnungen im Vergleich zu gesundem Gewebe geweitet sind) aus dem Blutkreislauf auszutreten.

Schau in die Galerie Schau in die Galerie Abdullah Alajati, Co-Autor der im Journal of Clinical Investigation veröffentlichten Studie Schau in die Galerie (5 foto)

Sobald die Zelle erreicht ist, bindet der Antikörper das Protein CDCP1 und das Liposom verschmilzt mit der Zellmembran und ermöglicht somit den gezielten Eintritt des Chemotherapeutikums. «Wir haben es an gegenüber herkömmlichen Therapien resistenten Tumorzellen getestet und sowohl In-Vitro als auch an tierischen Modellen eine beträchtliche Verkleinerung des Tumors festgestellt: Die Masse wird quasi unsichtbar, wenn wir neben dem Immunoliposom auch die Hormontherapie verabreichen», erklärt die Forscherin.

«Der nächste Schritt wird jetzt die klinische Entwicklung der Zusammensetzung sein», wie Alimonti hinzufügt. Viele Pharma-Unternehmen haben geahnt, dass sich das Protein CDCP1 als massgeblich für die Blockierung des Fortschreitens des Tumors erweisen könnte und haben spezielle Antikörper entwickelt, die binnen höchstens 2 oder 3 Jahren klinisch getestet werden könnten. «Die Behandlung sollte nicht allen Patienten verabreicht werden, deren Tumor gegen die Kastration resistent ist - erläutert D’Ambrosio -, sondern nur denjenigen, die ein ungewöhnliches Level des Proteins CDCP1 aufweisen.

Das ist der Grundsatz der personalisierten Medizin, die darauf abzielt, je nach genetischer Beschaffenheit des Tumors des einzelnen Patienten die wirksamste Behandlung zu wählen. Unsere Hoffnung - so die Forscherin abschliessend - ist die Erhöhung der Überlebenschance, aber auch der Lebensqualität der Patienten, da das gezielte Freisetzen des Chemotherapeutikums die gesunden Zellen nicht angreift und somit die Nebenwirkungen deutlich senkt.»

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