FORSCHUNG AM EOC

Ein Test mit den von kardialen Stammzellenproduzierten „Vesikeln“ zur Reparatur von Herzinfarkt-Schäden

Fortgeschrittene Studien in dem von Lucio Barile geleiteten Labor für Theranostik am Cardiocentro. Die Vesikel scheinen wirksamer zu sein als die Stammzellen selbst und könnten zu einem Medikament oder sogar zu einem Diagnoseinstrument werden

von Agnese Codignola

Jede Zelle eines lebenden Organismus setzt kontinuierlich unterschiedliche Arten von Biomolekülen frei, die in Strukturen eingeschlossen sind, die als extrazelluläre Vesikel oder Exosomen bezeichnet werden und eine durchschnittliche Grösse von 100 Nanometern aufweisen (ein Nanometer entspricht einem Millionstel Millimeter). Die Grösse dieser Vesikel ähnelt der einiger Virustypen wie SARS-CoV-2. Mithilfe dieser Organellen, die sich nicht nur in das den Ausschüttungsort umgebende Gewebe ausbreiten, sondern auch in den Blutkreislauf gelangen, halten die Zellen ihr inneres Gleichgewicht aufrecht. Ausserdem kommunizieren sie auf diese Weise sowohl mit benachbarten als auch mit weit entfernten Zellen, indem sie Fragmente von genetischem Material und Proteinen transportieren, die als Botenstoffe fungieren und, sobald sie von anderen Zellen aufgenommen werden, unterschiedliche Reaktionen auslösen. 

Schau in die Galerie Foto von Loreta Daulte Schau in die Galerie (4 foto)

Diese Vorgänge sind zwar seit langem bekannt, wurden allerdings erst vor einigen Jahren zum Gegenstand eingehender Studien, hauptsächlich aus technologischen Gründen: Die Vesikel sind so klein, dass es keine geeigneten Instrumente gab, um sie untersuchen zu können. Doch mit der Einführung der molekularbiologischen Verfahren und der Verbesserung der auf Immunreaktionen basierenden Techniken änderte sich alles. In der Folge begann man, das Potenzial dieser winzigen, allgegenwärtigen Botenstoffe zu erforschen, die für das Funktionieren eines so komplexen Organismus wie dem des Menschen von grundlegender Bedeutung sind. Lucio Barile war einer der Ersten, die versuchten, mehr über diese Vesikel herauszufinden. Nach seinem Studium an der Universität La Sapienza in Rom absolvierte er einen Teil seines Doktoratsstudiums in experimenteller Medizin (das er in Rom abschloss) am Institut für molekularbiologische Kardiologie der Johns Hopkins University in Baltimore, wo die Vorläuferzellen (Stammzellen) der Herzzellen als mögliche Therapie für Herzinfarkte untersucht wurden. Anschliessend kehrte Barile nach Italien zurück: zunächst nach Triest, dann nach Mailand und im Jahr 2011 schliesslich ins Tessin, wo ihm die Möglichkeit geboten wurde, am Cardiocentro (das heute dem Tessiner Spitalverbund Ente Ospedaliero Cantonale angehört) ein Labor einzurichten, das sich speziell mit extrazellulären Vesikeln befassen sollte, und wo er 2014 eine Studie veröffentlichte, die zur weltweit ersten Beschreibung der Vesikel führte, die von den Vorläuferzellen der Herzzellen stammen, die er in Baltimore untersucht hatte. Die Fortsetzung dieser Arbeit wurde 2018  veröffentlicht und von der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie als bestes grundlegendes Forschungspapier ausgezeichnet. Barile erläutert: «Angesichts der Eigenschaften dieser Vesikel war uns von Anfang an klar, dass sie unter zwei sich ergänzenden Gesichtspunkten untersucht werden mussten: dem therapeutischen und dem diagnostischen. Von dieser Doppelnatur leitet sich auch der von mir gewählte Name des Labors ab: Kardiovaskuläre Thera (von therapeutisch) und -nostik (von Diagnose). In der Tat waren wir in den letzten Jahren, in denen die Zahl der Labore, die sich für diese einzigartigen Strukturen interessieren, weltweit gestiegen ist, an beiden Fronten tätig».

KRANKHEITSVORHERSAGE – Aus diagnostischer Sicht muss gesagt werden, dass die Vesikel auf der äusseren Membran eine Art Signatur tragen, da sie je nach Art der Zelle, von der sie abgegeben werden, spezifische Proteine enthalten und somit identifizierbar sind. Folglich kann man davon ausgehen, dass eine sorgfältige Analyse dieser Marker von diagnostischer Bedeutung sein könnte: Sie könnte zum Beispiel dazu beitragen, bestimmte Krankheiten vorherzusagen oder andere sehr frühzeitig und ohne invasive Untersuchungen unter Kontrolle zu halten. Dass dies zumindest in der Transplantationsmedizin der Fall sein könnte, bestätigten Barile und sein Team in einer Studie, die 2020 im Journal of Heart and Lung Transplantation, einer der wichtigsten Fachzeitschriften auf diesem Gebiet, veröffentlicht wurde und die er im Folgenden erläutert: «Wir untersuchten retrospektiv, ob die Präsenz bestimmter Vesikeltypen mit immunogenen Oberflächenproteinen bei herztransplantierten Patientinnen und Patienten ein nützliches Instrument zur Vorhersage von Abstossungsreaktionen sein könnte. Es handelte sich um 90 Patientinnen und Patienten und damit um einen – angesichts der Thematik – verhältnismässig grossen Datensatz, der in Zusammenarbeit mit den Kolleginnen und Kollegen des Transplantationsteams unter der Leitung von Annalisa Angelini an der Universität Padua gesammelt wurde. An dieser Patientengruppe prüften wir den Grad der Übereinstimmung zwischen den aus der Untersuchung der Vesikel gewonnenen Daten und der Krankengeschichte der Patientinnen und Patienten. Wir konnten nachweisen, dass die Daten zu über 85 % bzw. in fast neun von zehn Fällen zuverlässig sind». 

Eine weitere wichtige Studie aus dem Jahr 2022, die in Zusammenarbeit mit mehreren Tessiner Forschungsteams an einer Gruppe von etwa 500 Patientinnen und Patienten durchgeführt wurde, trug schliesslich dazu bei, zu klären, welche Rolle die Vesikel (in diesem Fall gekennzeichnet durch 37 verschiedene Proteine) bei der Vorhersage des kardiovaskulären Risikos spielen: Ihre Präsenz ist nämlich mit erhöhten Werten von Faktoren wie Bluthochdruck, Diabetes usw. verbunden. Es bietet sich also auch in diesem Fall die Möglichkeit, die Vesikel als minimal-invasive Risikomarker einzusetzen.

Da fast alle Zellen solche Vesikel produzieren, könnte ein derartiger Ansatz bei zahlreichen Krankheiten angewendet werden. Aus diesem Grund arbeitet Barile, wie auch im Fall der Studie zum kardiovaskulären Risiko, mit verschiedenen Tessiner Forschungsgruppen zusammen, darunter z. B. jene unter der Leitung von Andrea Alimonti, Carlo Cereda und Giorgia Melli, die sich mit Krebsforschung, Schlaganfallforschung bzw. Parkinson-Forschung befassen. Auch die Transplantationsstudie schreitet voran. «Wir möchten herausfinden, wie zuverlässig eine von den Vesikeln abgeleitete Vorhersage im Laufe der Zeit ist, da es jederzeit – sogar Jahre nach der Operation – zur Abstossung kommen kann, was dazu führt, dass sich Transplantatempfänger jedes Jahr zahlreichen Biopsien unterziehen müssen», erklärt Barile. «Wenn die Biopsien zumindest teilweise durch Bluttests ersetzt werden könnten, käme dies einem enormen Gewinn an Lebensqualität gleich.» 

BEHANDLUNGSMÖGLICHKEITEN – Und dann gibt es da noch den therapeutischen Aspekt, bei dem die ersten, in den Vereinigten Staaten durchgeführten Studien von Barile ansetzten. In diesem Fall handelt es sich bei den untersuchten Vesikeln um solche, die von den Vorläuferzellen der Herzzellen abgesondert werden, die unter anderem kleine RNA-Fragmente (miRNA) sowie Faktoren enthalten, die eine schützende Wirkung auf die Kardiomyozyten – jene Herzzellen, die infolge eines Herzinfarkts absterben können – ausüben. «Die Idee war, zu überprüfen, ob es möglich ist, den Herzmuskel durch die Verabreichung dieser spezifischen Vesikel innerhalb der ersten Stunden nach einem Herzinfarkt zu retten. Zumindest in Tiermodellen ist genau dies der Fall» erklärt der Forscher. «Dies ist nicht verwunderlich, denn Vorläuferzellen weisen einen Stammzellencharakter auf und fördern die Zelldifferenzierung. Dass ihre Vesikel eine reparierende Funktion besitzen, war jedoch nicht von vornherein klar, nicht zuletzt, weil alle in den vergangenen Jahren direkt an ihnen durchgeführten Versuche äusserst enttäuschend ausfielen. Derzeit läuft in Zusammenarbeit mit der Forschungsgruppe des Cardiocentro unter der Leitung von Giuseppe Vassalli und der Universität Zürich ein Versuch an Schweinen, deren Herz-Kreislauf-System dem des Menschen ähnelt. Um die Forschung am Menschen fortzusetzen, ist die Einbeziehung eines Unternehmens erforderlich, das seine Einrichtungen und Ressourcen zur Verfügung stellt.» In der Zwischenzeit konnten die erhobenen Daten jedoch bestätigen, dass die Vesikel „wenig immunogen“ sind, wie es in der Fachsprache heisst. Mit anderen Worten: Selbst wenn sie von einem anderen Organismus stammen als dem, in den sie eingebracht werden, lösen sie keine nennenswerten Reaktionen aus. Dies ist von enormer Bedeutung, da es somit in Zukunft möglich sein könnte, diese Vesikel synthetisch herzustellen oder lediglich jene von Spendern zu reinigen, um sie nach einheitlichen Kriterien zu verpacken und zum Beispiel den Notaufnahmen zur Verfügung zu stellen. Die Vesikel könnten bei einem Herzinfarkt zu einer Therapie für die akute Phase werden, wie dies heute bei Antikoagulantien der Fall ist.

Bariles Arbeit eröffnet letztlich eine neue Perspektive, in der die detaillierte und minimal-invasive Analyse winziger Strukturen, die von allen Zelltypen produziert werden, dank eines regenerativen Ansatzes die Diagnose und – zumindest in einigen Fällen – auch die Therapie vieler Krankheiten revolutionieren könnte. Barile (der unter anderem an der Fakultät für Biomedizinische Wissenschaften der Università della Svizzera italiana (USI) lehrt, weshalb er zahlreiche junge angehende Ärzte und Forscher in die Geheimnisse der Exosomen einweiht und damit den Grundstein für eine neue Generation leidenschaftlicher Experten legt) wird zweifellos zu denjenigen gehören, die am meisten zu dieser Revolution beigetragen haben.