MEDICINA DI PRECISIONE

Fra Lombardia e Ticino una rete
per individuare (e colpire)
le “firme molecolari” dei tumori

 

Al via il progetto Next Generation Diagnostics, finanziato dalla UE e dalle autorità svizzere, che coinvolge lo IOR e la startup BigOmics. Tumori che si sviluppano in organi diversi possono utilizzare molecole comuni

di Michela Perrone

Che cosa lega un aggressivo cancro al cervello come il glioblastoma a un tumore della prostata? Probabilmente nulla, si pensava fino a pochi anni fa. Oggi, invece, sappiamo che forme diverse di tumore possono condividere in alcuni casi gli stessi “interruttori biologici”: mutazioni genetiche e segnali molecolari, cioè, che permettono alle cellule cancerose di crescere e resistere alle terapie. 

È da qui che parte la medicina di precisione: per decenni i tumori sono stati classificati in base alla parte del corpo in cui comparivano (seno, polmone, prostata, cervello, e così via). Oggi questa geografia non basta più, da sola: insomma, non conta più soltanto il punto del corpo in cui una malattia nasce, ma - come dicevamo - anche la sua “firma molecolare”. E, sulla base di queste “firme”, in alcuni casi è possibile usare strategie terapeutiche simili per tumori che compaiono in organi diversi (mentre in passato si pensava al "farmaco per il tumore al polmone", o alla "cura per il tumore del fegato"). Queste terapie vengono chiamate tissue-agnostic (o "agnostiche rispetto al tessuto”), e definiscono un cambio di paradigma: in base al nuovo modello si cura "la mutazione genetica" (il motore molecolare che fa crescere il cancro) con un farmaco mirato, che funziona sia se il tumore è nel polmone, sia - può accadere - nel fegato o nello stomaco.

Imparare a leggere le caratteristiche molecolari di ogni tumore permette di scegliere terapie più efficaci e mirate per ciascun paziente. Ma per riuscirci la ricerca da sola non basta. Servono enormi quantità di dati, sistemi capaci di interpretarli e, soprattutto, persone in grado di far dialogare mondi che ancora oggi parlano linguaggi diversi.

È proprio da questa esigenza che nasce NERD (Next Generation Diagnostics), un progetto “Interreg” Italia-Svizzera dedicato allo sviluppo di una rete transfrontaliera per l’oncologia di precisione che coinvolge università, centri di ricerca e imprese tra Lombardia e Canton Ticino (i  programmi“Interreg”, lo ricordiamo, sono finanziati dall’Unione Europea insieme, in alcuni casi, a Paesi partner come la Svizzera). 

«L’obiettivo è cercare di colmare alcune lacune portando ai pazienti queste nuove tecnologie - spiega Carlo Catapano, direttore del laboratorio di Terapie Sperimentali dell’Istituto Oncologico di Ricerca (IOR) di Bellinzona. - Il concetto di medicina di precisione è abbastanza semplice: esistono farmaci che hanno bersagli specifici e che vanno somministrati alle persone per le quali questi bersagli hanno rilevanza, in modo da ottenere un maggiore effetto terapeutico. La sfida sta nel realizzare al meglio questo “match”».

LE IPOTESI DA VERIFICARE - A partire dagli anni ‘90 la medicina ha iniziato a capire più a fondo la biologia del tumore, individuando quelli che in gergo sono chiamati target terapeutici, cioè i bersagli di cui parlava Catapano (mutazioni genetiche o proteine alterate presenti nelle cellule tumorali) che possono essere colpite da farmaci specifici. 

Le molecole terapeutiche diventano così strumenti progettati per riconoscere e bloccare un bersaglio preciso, come se fossero delle chiavi costruite per un’unica serratura. 

«Noi possiamo intercettare le mutazioni cellulari: si tratta di una sorta di “spia” che c’è qualcosa che non funziona - spiega Catapano. - Analizzando queste alterazioni insieme ad altri dati clinici e biologici, possiamo capire meglio l’origine del tumore e scegliere terapie più mirate». 

Il contesto fornito dalle informazioni aggiuntive è dirimente per capire dove si trova il tumore. Uno dei bersagli studiati all’interno del progetto sarà la proteina BMP4, una molecola coinvolta nei meccanismi di crescita cellulare: «È un elemento - afferma Catalano - che in alcuni tipi di glioblastoma dovrebbe avere una funzione di soppressione del tumore, ma non sappiamo perché. Al contrario, nel cancro alla prostata e al seno sembra avere un effetto opposto. Il nostro compito nel programma NERD sarà testare alcune ipotesi: pensiamo per esempio che i modelli usati in passato non tengano conto della complessità del tumore prostatico. Rispetto a 10-15 anni fa, oggi abbiamo a disposizione molte più informazioni sui tipi e sottotipi del cancro alla prostata, oltre a tecniche di analisi più sofisticate. Riteniamo che, in alcune forme particolarmente aggressive, BMP4 potrebbe avere un effetto simile a quello osservato nel glioblastoma».

L’IMPORTANZA DELLA RACCOLTA DEI DATI - Il vero nodo, spiegano i ricercatori, non è tanto raccogliere informazioni quanto riuscire a organizzarle, confrontarle e interpretarle correttamente.

All’interno del progetto NERD l’azienda tecnologica BigOmics - una startup nata come spin off (azienda separata) dell’Istituto Oncologico di Ricerca (IOR)  e “incubata” all’USI Startup Centre - si occuperà di costruire un database su misura per fornire ai ricercatori una visione d’insieme comprensibile. Il risultato sarà, infatti, una piattaforma interattiva che consentirà di analizzare le informazioni a disposizione, usando criteri coerenti e standardizzati. 

A differenza della medicina di precisione tradizionale che si concentra sulle mutazioni del DNA, il contributo di BigOmics riguarderà l’analisi quantitativa di RNA e proteine. Il DNA rappresenta le “istruzioni” contenute nelle cellule tumorali, mentre RNA e proteine mostrano ciò che accade concretamente all’interno della cellula: quali interruttori sono accesi, quali processi sono attivi, quali segnali stanno guidando la crescita del tumore. Per questo BigOmics non si limita a cercare mutazioni genetiche, ma analizza enormi quantità di dati biologici per confrontare molti pazienti e individuare profili tumorali simili.

«Spesso i dati disponibili sono eterogenei - spiega Axel Martinelli, Head of Biology di BigOmics. - Inoltre è difficile che siano condivisi i dati grezzi. Questo produce differenze di interpretazione, perché ogni gruppo può analizzare i dati in modo diverso». L’obiettivo in questo caso sarà, invece, quello di ottenere un database interrogabile, in grado di fornire anche un’interpretazione visuale per migliorare il “colpo d’occhio” sulle analisi effettuate e permettere a diversi professionisti di parlare una lingua comune. 

LA SIFDA DEL LINGUAGGIO - Quella del linguaggio è una sfida che va oltre il progetto NERD: Stephane Meystre, direttore dell’Istituto di tecnologie digitali per cure sanitarie personalizzate (MeDiTech) della SUPSI, lavora da oltre vent’anni sull’uso dei dati e dell’intelligenza artificiale in ambito sanitario. Secondo lui, una delle difficoltà principali nasce proprio dalla distanza culturale tra chi produce i dati e chi li utilizza. «Vedo ancora oggi - racconta - discussioni tra tecnici e clinici in cui sembra che tutti si capiscano, fino a quando ci si rende conto che in realtà ciascuno ha interpretato le cose in modo diverso».

I dati clinici nascono infatti per uno scopo molto specifico: documentare l’attività medica e permettere ai professionisti sanitari di comunicare tra loro. Non sono stati progettati per la ricerca o per addestrare sistemi di intelligenza artificiale. «Per il clinico molte informazioni non vengono scritte semplicemente perché sono ovvie - spiega Meystre. - Ma ciò che per il medico è implicito, per chi fa ricerca può essere fondamentale». Il risultato sono cartelle cliniche spesso incomplete, difficili da confrontare e poco interoperabili.

Anche per questo, il progetto NERD insiste molto sulla creazione di figure professionali ibride, capaci di muoversi tra biologia, statistica, informatica e medicina. Tra gli obiettivi del progetto ci sono infatti Summer School, percorsi di formazione e un Master dedicato alla patologia molecolare. «Non basta generare dati - osserva Martinelli. - Bisogna anche formare ricercatori che sappiano interpretarli».

L’INTELLIGENZA ARTIFICIALE NON BASTA - Quando si parla di medicina di precisione, l’intelligenza artificiale (AI) viene spesso presentata come una soluzione quasi automatica. In realtà, spiegano gli esperti, la situazione è molto più complessa. «Nel giro di tre o cinque anni vedremo tantissime pubblicazioni e molti progetti pilota - prevede Stephane Meystre. - Ma ciò che entrerà davvero nella pratica clinica sarà probabilmente molto meno di quanto immaginiamo».

Il motivo principale è che gli algoritmi dipendono dalla qualità dei dati con cui vengono addestrati. «I sistemi di AI possono essere molto utili per integrare enormi quantità di informazioni - continua Meystre, - ma amplificano anche i bias (distorsioni) già presenti nei dati». In altre parole: se i dati sono incompleti o poco rappresentativi, anche le conclusioni rischiano di esserlo.

Axel Martinelli di BigOmics porta un esempio concreto. Gran parte dei database genomici oggi disponibili è rappresentativa soprattutto delle popolazioni europee, nordamericane o giapponesi. Molte aree del mondo, in particolare il continente africano, restano sottorappresentate. «È un problema scientifico prima ancora che etico - sottolinea l’esperto -. L’Africa è il continente con la maggiore variabilità genetica umana. Se questi dati mancano, perdiamo una parte enorme della complessità biologica».

La semplice disponibilità di enormi quantità di informazioni, quindi, non basta. I dati devono essere accurati, comparabili e annotati in modo coerente. «Siamo ancora in una fase in cui dobbiamo costruire queste basi» - osserva Martinelli.

A complicare ulteriormente il quadro c’è poi la distanza tra i risultati ottenuti nei laboratori e la realtà quotidiana degli ospedali. Molti modelli di AI mostrano prestazioni eccellenti in contesti sperimentali molto controllati, ma funzionano meno bene quando vengono applicati ai dati clinici reali, spesso incompleti e disordinati. «I parametri di riferimmento (benchmark) usati nei test sono spesso troppo semplici rispetto alla complessità reale dei dati clinici - conclude Meystre. - In sanità bisogna essere prudenti: un errore può avere conseguenze molto serie».