neuroscienze

Cervello, dopo anni di misteri
nuova luce sulla malattia
di Huntington e su possibili cure

 

Pubblicato da Nature Communications un importante studio dell’équipe di Petr Cejka (IRB di Bellinzona). Il giovane ricercatore Issam Senoussi ha ricostruito i meccanismi della degenerazione delle cellule nervose

di Manuela Campanelli

Quante volte siamo stati apostrofati con un "Me l’hai già detto" o con un "Non dire sempre le stesse cose". Probabilmente non si contano. Le ripetizioni non esistono tuttavia solo nel linguaggio comune usato nella vita di tutti i giorni, ma si trovano anche nel nostro DNA. La loro presenza può essere normale e addirittura utile, se i tratti duplicati sono brevi, ma se queste ripetizioni diventano troppo numerose possono causare veri e propri problemi di salute. È ciò che accade nella Corea di Huntington, una malattia neurodegenerativa in cui queste ripetizioni provocano gravi danni ai neuroni, generando movimenti incontrollati e declino delle capacità cognitive (“corea” deriva dal greco χορεία, che significa danza, perché i movimenti delle persone con questa patologia ricordano una sorta di danza scomposta).

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La malattia è ancora poco conosciuta, ma uno studio pubblicato alcune settimane fa sulla rivista scientifica Nature Communications dall’équipe di Petr Cejka, direttore del Laboratorio Meccanismi di Ricombinazione all’Istituto di Ricerca in Biomedicina di Bellinzona (IRB, affiliato all’Università della Svizzera italiana), rivela per la prima volta non solo i meccanismi molecolari che provocano questa anomala espansione dei tratti alterati del DNA, ma anche quelli che proteggono dalla sua “insorgenza”, gettando le basi per lo sviluppo di terapie mirate.

UNA PATOLOGIA COMPLESSA - La malattia prende il nome da George Huntington, il giovane medico americano che nel 1872 pubblicò una descrizione clinica estremamente precisa di quella che allora appariva come una misteriosa patologia ereditaria caratterizzata da movimenti involontari “a scatti” (corea, appunto), declino cognitivo e disturbi psichiatrici. È stato poi necessario più di un secolo, però, per consentire agli studiosi di identificare, nel 1993,  la proteina codificata dal gene (sul cromosoma 4) che causa la malattia. I ricercatori hanno deciso di chiamarla “huntingtina”, in sigla HTT (ispirandosi a Huntington, ma modificando leggermente il nome per coerenza biologica, visto che i nomi di molte proteine terminano con il suffisso “ ina”, o “in” nella versione inglese). Questa huntingtina si è poi rivelata fondamentale per il funzionamento dei neuroni; se si altera, può provocare gravi danni.

OCCHI PUNTATI SU UNA “TRIPLETTA” DEL DNA - La ripetizione eccessiva di tre nucleotidi (i componenti fondamentali del DNA), la cosiddetta tripletta “CAG”, nel gene che codifica HTT, causa la Corea di Huntington; e più vengono introdotte queste ripetizioni, più si accelera la progressione della malattia. 

Lo studio del gruppo di Cejka, finanziato dalla “Cure Huntington’s Disease Initiative” Foundation (CHDI) e dal Fondo Nazionale Svizzero per la Ricerca Scientifica, ha fornito risposte concrete ai tanti interrogativi accumulati in decenni di osservazioni genetiche. «Il nostro punto di partenza per studiare queste ripetizioni sono state le proteine riparatrici degli errori al doppio filamento di DNA che si verificano durante la replicazione cellulare - dice Cejka. – Ho iniziato a studiarle vent’anni fa, durante il mio dottorato di ricerca all’Università di Zurigo. Già si sapeva che queste proteine potevano essere sia delle brave sarte, diciamo così, capaci cioè di “tagliare” il tratto di DNA alterato e di “cucire” al suo posto la corretta sequenza, e sia delle cattive sarte in grado di provocare o espandere mutazioni come quelle che avvengono nella malattia di Huntington. Riconsiderarle in questo studio è stato per me come riavvolgere il nastro del tempo e tornare alle mie origini di giovane scienziato». 

Le proteine “sarte” si chiamano MutSB, MutLy (MLH1-MLH3) e DNA polimerasi delta, e sono state protagoniste dello studio pubblicato su Nature Communications, che è stato condotto dal giovane ricercatore Issam Senoussi, primo firmatario di questo lavoro. Senoussi si è unito al gruppo di Cejka quattro anni fa ed è riuscito a ricostruire i meccanismi molecolari che generano le ripetizioni presenti nelle cellule cerebrali (che di solito non si riproducono). «La causa principale – spiega Senoussi - è la tendenza delle triplette CAG ripetute a formare dei loops, cioè delle strutture secondarie simili a “forcine” e a piccoli “cappi”, a livello dei singoli filamenti della doppia elica di DNA, indipendentemente dalla replicazione del DNA stesso, che vengono convertiti in vere espansioni con vari passaggi molecolari. Più nel dettaglio, MutSB riconosce il loop costituito dalla tripletta CAG ripetuta, MutLy (MLH1-MLH3), dopo essere reclutato da MutSB (MSH2-MSH3), fa un taglio nel filamento di DNA opposto a quello di dove si trova il loop, e la DNA polimerasi delta, partendo da questa incisione, sintetizza codice genetico usando come stampo la porzione di DNA contenente il loop. Il risultato è un ulteriore allungamento della regione ripetuta. La lentezza di questo processo spiega, inoltre, il perché occorrano circa 10-20 anni prima che la malattia di Huntington si manifesti».

Ma non solo. L’équipe di Cejka ha anche chiarito i meccanismi molecolari che impediscono l’insorgenza delle ripetizioni, e scoperto per la prima volta il ruolo protettivo svolto dalla DNA polimerasi delta (la nostra terza sarta), capace di lavorare insieme alla proteina FAN1, già nota al mondo scientifico per la sua funzione anti-espansione. «Se FAN1 è una forbice molecolare in grado di tagliare la porzione di DNA che contiene il loop - spiega Senoussi - la DNA polimerasi delta può essere paragonata a un’efficiente macchina da cucire che va prima indietro per rimuovere la loop, e poi avanti, lungo il filamento di DNA, e rammenda lo spazo vuoto che si crea (il gap) con la sintesi di una “toppa” di codice genetico». FAN1 riesce tuttavia a contrastare l’espansione del DNA anche in un altro modo, e precisamente facendo la parte del “terzo incomodo” nell’interazione tra MutSB (MSH2-MSH3) e MutLy (MLH1 e MLH3). Legandosi a MLH1, disturba la formazione del complesso proteico che favorisce il perpetuarsi delle ripetizioni.

APERTA UNA NUOVA VIA - Sebbene si sia ancora lontani dall’avere una terapia contro la Corea di Huntington, si è sulla strada giusta per realizzarla. I modelli proposti possono aiutare a individuare una funzione precisa su cui agire, per evitare la malattia senza provocare l’insorgenza di altre patologie. Questi modelli possono inoltre essere da esempio per studiare altre malattie causate da altre lunghe ripetizioni di DNA, come la sindrome dell’X fragile.